肺癌腦轉移的綜合治療

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1、肺癌腦轉移概述：

腦轉移瘤是成人顱內腫瘤最常見的腫瘤，發病率比腦原發腫瘤高10倍，中樞神經系統以外的腫瘤發生播散，累及腦組織，形成轉移。

腦轉移是肺癌常見的遠端轉移部位，也是患者致死的主要原因之一。約81%的肺癌腦轉移發生在肺癌診斷後，其中位時間為17個月。

對於肺癌而言，首次就診的腦轉移發生率約10%，診療過程中為40-50%，存活2年以上的患者腦轉移達80%。多種因素導致腦轉移發病率上升，很可能與影像學診斷技術廣泛應用於臨床以及腫瘤患者生存期延長有關係。

2、腦轉移途徑和部位：

腦轉移最常見途徑為動脈循環的血源性轉移。腦內灰白質交界以下區域血管管徑變細，狹窄的血管內血流變慢，易形成瘤栓，是發生腦轉移瘤的最常見部位。

腦轉移瘤的分布與其重量及血流量有關，約80%的腦轉移位於大腦半球，15%在小腦，5%在腦幹。腦轉移可單發也可多發，肺癌腦轉移以多發常見。

3、臨床表現

（1）頭痛：腦轉移的頭痛主要因顱內壓增高或者腦水腫所致。有如下特徵：

• 清晨或靜息狀態時加重；

• 伴隨噁心、嘔吐；

• 因咳嗽或緊張而加劇；

• 伴隨意識障礙或昏睡。

（2）嘔吐：由於顱內壓力的增高，致使延髓呼吸中樞受到刺激，從而出現嘔吐，嘔吐多在頭痛劇烈時出現，呈噴射狀。

（3）視力障礙：顱內壓增高時會使眼球靜脈血迴流不暢，導致淤血水腫，損傷眼底視網膜上的視覺細胞，致視力下降。

（4）精神異常：位於大腦前部額葉的腦瘤可破壞額葉的精神活動，引起興奮、躁動、憂鬱、壓抑、遺忘、虛構等精神異常表現。

（5）單側肢體感覺異常或無力：位於腦半球中部的頂葉，專管感覺，該部位腫瘤常會導致單側肢體痛、溫、震動、形體辨別覺減退或消失。

（6）癲癇：表現為發作性運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙。

（7）耳鳴、耳聾：此種多在打電話時發覺，即一耳能聽到，另一耳則聽不到，該表現多是聽神經瘤的先兆。

4、診斷

肺癌腦轉移的表現多種多樣，當患者出現以上癥狀時，應速去醫院進行詳細檢查，雖然CT和MRI對腦轉移均能做出診斷，但首選增強MRI檢查。

（1）增強核磁共振（MRI）優於增強CT及平掃MRI。如果增強MRI後仍有疑問，活檢是唯一可靠手段，同時參考既往腫瘤病史。常見影像表現：灰白質交界處病變，邊界不規則，腫瘤較小伴大片水腫。在MRI上，T1像顯示低於正常腦組織信號，T2加權像顯示水腫，表現高信號。

（2）增強MRI為顱內腫瘤診斷的金標準，它能提供最為清晰的腫瘤圖像，對微小病灶、水腫和腦膜瘤較CT（包括增強CT）更為敏感，尤其是位於腦幹和後顱窩的病灶；在腦轉移和腦膿腫、腦外傷鑒別方面具有優勢；能夠進行腫瘤分級或評價治療效果。

（3）如果增強MRI顯示軟腦膜呈現強化，腦膜轉的可能性顯著增加，強烈推薦腰穿取腦脊液檢查，細胞學檢查是否有惡性腫瘤細胞。

5、治療

（1）非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移治療

主要的治療手段包括手術治療、立體定向放療、全腦放射治療、化療以及靶向治療。

• 手術治療：適用於原發灶已得到控制，顱內為單發轉移灶，全身狀態尚好及年輕患者（KPS≥70）。腫瘤位於手術可切除的部位。不宜手術的部位在腦深部及重要功能區，如丘腦、基底節、腦幹等。

• 立體定向放療：包括立體定向放射治療（SRT）和立體定向放射外科（SRS）。兩者相同之處都是在立體定向下，通過不同的技術盡量提高靶區的照射劑量，減少靶區外組織的受量。不同之處主要在於定位的精度和靶區之外劑量衰減的程度，SRT比SRS誤差大，靶區外放射劑量的衰減沒有SRS那樣陡峭。這就決定了SRT是多次大劑量（比常規放療分次劑量大，比SRS小）治療，而SRS是一次性大劑量治療。當患者出現1-3個腦轉移時，優先考慮立體定向放療。

• 全腦放療（WBRT）：在多發腦轉移患者（大於4個）中，WBRT是標準的治療方案，推薦劑量為30Gy，在不增加腦損傷的前提下，提高劑量到40Gy，可以改善70%患者的神經系統癥狀，近期有效率達到80%，一年生存期達10-20%。對於少數腦轉移的情況，手術+WBRT的效果優於單純全腦放療。當然，WBRT不能保護正常組織，影響神經認知功能，對腦白質的損傷遠大於SRT，所以還需要根據具體情況謹慎而為。

• 化療：替莫唑胺（Temozolomide）是一種小分子、具脂溶性的口服化療藥物，具有良好的中樞／腦脊液滲透性，有100％的生物利用度和相當高的血腦屏障透過率（約為血漿濃度的30％-40％），進入中樞後能自發轉換為活性代謝產物，副反應低，具有放療增敏作用。替莫唑胺可單用、與其他化療藥物聯合及與放療聯合或序貫手術或放療。

  培美曲塞（Pemetrexed）是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸製劑，有研究表明，其對於無癥狀腦轉移顱內、顱外病灶均有療效。

  亞硝脲類藥物（卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀）和替尼泊苷等的確在腦轉移瘤中濃度較高，對腦轉移灶有一定療效。

  拓撲替康（Topotecan）是拓撲異構酶-I型的抑製劑，屬於半合成喜樹鹼。目前研究顯示其可進入血腦屏障，對肺癌腦轉移瘤具有良好的效果。

由於化療藥物進入血腦屏障的能力較弱，單葯化療對腦轉移的效果較差，聯合化療有效率有所提高，但化療手段治療腦轉移不太理想。

• 靶向治療：對於明確有EGFR、ALK等突變的患者，沒有癥狀的，可以先採用靶向治療，待有癥狀後再考慮SRT。有癥狀的，也可以考慮靶向治療，將腦轉移灶體積縮小之後採用SRT，對腦造成的損傷更小。對比靶向聯合全腦放療與單獨靶向治療腦轉移患者，OS和PFS沒有區別。

（2）小細胞肺癌（SCLC）腦轉移治療

主要的治療手段包括預防性腦放療（PCI）、全腦放射治療、化療。與NSCLC患者相比，SCLC有兩點主要的區別。

• PCI的應用：SCLC患者，2年內腦轉移發生率高達50-80%，因血腦屏障，化療藥物進入腦內有限，PCI的作用十分重要，肺部控制較好（CR和PR）的患者，越早做PCI效果越好。研究表明，對於局限期SCLC，肺部病變控制較好的，PCI能夠降低腦轉移的風險，提高總生存時間。對於廣泛期SCLC，肺部病變控制較好的，PCI能夠降低腦轉移的風險，總生存時間是否有提高還存在爭議。

• 全腦放療（WBRT）：由於SCLC患者腦轉移易發展為多發，所以腦轉移確診時不論有幾個病灶，都應該進行WBRT，一般不能單獨使用立體定向放療。

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