我們細胞中的「遺傳電路」

來自專欄再創丨Regenesis25 人贊了文章

作者：Alec A.K. Nielsen （Founder & CEO, Asimov）

翻譯：孟凡康（對原文略有刪改）

如果你正在閱讀這篇文章，你有可能來自生物領域。

當你正在靜靜的閱讀這篇文章時，你身體內數十億的細胞正在進行著瘋狂的生物計算，這使得你作為做一個生命個體存在於宇宙中成為可能。

請這樣思考一下：你曾經只是個單一的細胞——對，就一個細胞，也就是受精卵。這個細胞安裝有一種遺傳程序：這種遺傳程序能夠組裝原子級精確的分子機器，通過細胞分裂複製分發其遺傳程序的拷貝。它還可以利用特定的細胞類型、組織或者器官自組織形成多細胞生命結構—我們人類。

而現在，你正好就在這裡，閱讀著這段文字：你的眼睛正在掃描這些文字，同時你的大腦正在執行解讀這些文字內容的功能。一張「生命草稿」中從無到有構建了我們自身。

生物通過遺傳電路進行計算

生物令人驚嘆的能力實在太多了，生物可以創造獨特的圖案，執行特定的任務，並且適應不斷變化的環境——這些都是由於遺傳電路的存在才成為可能——遺傳電路，相互作用的基因網路，可以用於執行生化計算。

毫不誇張的說，遺傳電路存在自然界的每個角落：它存在於正在向食物「翻滾」前進的大腸桿菌中，它存在於正在向著天空生長的加利福尼亞紅杉樹中。它也存在於你身體里正在與癌症和感染搏鬥的免疫細胞中。實際上，供給人類文明的每一個生物資源——食物、材料、藥物等等，都是自然利用遺傳電路對生化過程進行精確的時空調控建立起來的。

然而，儘管它們具有無處不在的性質，遺傳電路並沒有被現代生物技術領域充分的利用。相反，現有技術僅僅是簡單地過量表達一些基因而已，無論是酶、殺菌劑還是短肽。

未來的生物技術將會看起來像科幻小說：智能的療法被編程用於檢測人體內的疾病，並且激活治療反應。活體材料能夠自愈並且對周圍的環境進行響應。智能植物可以自由調整其生理特性來忍受極寒、極熱、乾燥的環境。為了讓這些生物技術成為現實，我們需要能夠工程化設計和改造遺傳電路。

從發現到設計

自然的遺傳電路已經被研究超過半個世紀。在1961年，法國科學家Fran?ois Jacob和 Jacques Monod發表了一篇具有里程碑意義的論文，文中描述了大腸桿菌中感應和消耗乳糖的遺傳電路。他們關於代謝基因是如何被調控（後人廣泛知曉的lac操縱子）的描述正是此類領域的開山之作。

幾個月之後，他們預測相似的調控過程可以解釋多細胞生物的細胞分化過程，比如人類。他們寫道：「從這些機制的分析中可以明顯看出，這些已知的元件可以連接到各種各樣的電路中。」因為他們的傑出工作，在1965年，他們和André Lwoff被共同授予了諾貝爾生理或醫學獎。

自這一開創性發現以來的幾十年里，科學家們進一步闡明了生物系統實現行為的無數方式——從日常任務到十分複雜的行為。實際上，甚至有的整本書都在書寫關於遺傳電路的故事（《A Genetic Switch》，作者Mark Ptashne，這本書里描述了噬菌體調控其生命周期的遺傳電路）。為生物計算提供動力的一整套分子機制是龐大而多樣的，通過逆向工程研究自然遺傳電路是一個研究人員重要的科研領域。

憑藉這我們對於自然遺傳電路的理解，生物工程師開始從頭開始設計合成遺傳電路。在2000年《自然》發表的背靠背文章被認為是此領域的開山之作（壓縮震蕩子和雙穩態開關）。

在過去的二十年中，我們愈發有能力設計越來越複雜和精確的遺傳電路。這方面的進步主要有以下幾點原因：

• 成千上萬的基因組已經了完成了測序，我們可以這些基因組「寶藏」中挖掘有用的基因；
• 更快和更便宜的DNA合成和測序；
• 對細胞生物物理層面理解的提升使得我們可以對細胞生化過程進行模擬；
• 我們擁有了利用CRISPR對基因組特定位點進行修改的能力；
• 多年來的的遺傳工程的經驗被提煉成指導性設計原則；

我們正處於工程生物學黃金時代的早期階段。

然而，儘管我們迄今取得了進展，但現在的遺傳電路設計還是一個手動且容易出錯的過程。 工程師經常花費數年時間通過反覆試驗來創建具有功能的遺傳電路設計。

自動化遺傳電路設計

如何將遺傳電路設計過程變得更加系統化並使其更可靠？ 我們知道半導體產業徹底改變了社會，而半導體領域的演變為我們提供了從手工業到自動化的研究案例。

早期的時候，電子工程師通常需要精心設計並手工布置電路圖。然後，在20世紀70年代，這個領域第一次嘗試了自動化：「布局及路由」技術被開發出來用於來定位所有電子元件和電線。

在20世紀80年代，電子設計自動化（electronic design automation, EDA）的出現使得編程語言可以幫助我們在計算機上設計電子線路。描述EDA的早期出版物之一，Carver Mead 和 Lynn Conway 的《Introduction to VLSI Systems》，被譽為EDA的「聖經」。這一突破推動了電子晶元複雜讀的快速增長，隨後EDA本身成為了一個完整的行業。

如今，晶元設計人員使用先進的EDA軟體自動完成整個工作流程（設計，模擬和製造）。 軟體對電子電路設計產生了巨大的影響，並且成為摩爾定律的關鍵推動因素之一。

從這一發展中汲取靈感，我們建立了一個基因電路設計自動化平台，Cello（「Cell Logic」的簡稱）。我們甚至使用電子設計的通用電子硬體描述語言（Verilog）來編寫我們的遺傳電路規範。

通過結合數字邏輯，細胞生物物理學和合成生物學的概念，我們能夠構建具有多達10個相互作用基因的遺傳迴路，但這與自然界相比仍然相形見絀。作為參考，大腸桿菌基因組使用大約300種稱為轉錄因子的基因來控制代謝，存活和複製。 人體細胞大約比這還要多一個數量級。雖然與現代CPU中的數十億個晶體管相比，這看起來微不足道，但這是蘋果和橙子的比較。 重點不在於與硅競爭——重點是對生物進行編程，賦予生物新的或者強化的功能。

在實現基因組規模設計之前，我們需要進行大量的工程設計，其複雜性，優雅性和微妙性與自然界的進化過程相當。 我們正在此領域努力前進。 另一方面，遺傳電路工程設計已經到達了足夠可靠的程度，我們可以對細胞功能進行編創造出以前不可能的生物技術或者成果。

關於遺傳電路的未來

就像電子電路在世界上無處不在的那樣——從汽車到手機再到智能冰箱——工程遺傳電路也將如此。 它們將開始出現在日常生活的許多方面，包括治療、農業和消費品。

我個人希望有一天這項技術能夠提高我們治癒疾病的能力，賦予清潔和可持續的製造能力，並有助於滋養不斷增長的全球人口。

我期待著與您一同見證合成生物學的未來。

Alec A.K. Nielsen

Founder & CEO, Asimov

END

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