眾里尋他百餘載，阿爾茨海默症病因或與皰疹病毒有關
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撰文 | 何東明責編 | 惠家明
知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual● ● ●「先是病毒入腦，接著大腦機能衰退，最後失去自我。」這不僅是電影《生化危機》中的虛構片段，也可能是阿爾茨海默症（Alzheimer disease，簡稱AD）潛在的發病過程。6月21日，美國西奈山伊坎醫學院遺傳學與基因組學副教授Joel Dudley領銜的團隊在Neuron雜誌發表文章稱：兩種可引起兒童皮疹的常見皰疹病毒竟然與阿爾茨海默症有密切關聯，甚至有可能是誘發病因[1]。眾所周知，阿爾茨海默症是一種神經退行性疾病，在老年人群中常見。一旦被它纏身，患者就會表現出記憶和認知功能的衰退，最終徹底喪失自理能力。我國當前的阿爾茨海默症患者總人數接近800萬，居世界第一，並且每年還會新增30萬[2]。你不難發現身邊偶爾會有一些老人眼神無光，總是疲累、憂愁。而最令人傷心的是，他們已經完全認不出自己的親人。在國內，治療和看護阿爾茨海默症患者的費用不是一筆小數字。在美國，這種病症僅一年就要消耗上千億美元的治療和護理費用，無疑給病患家庭和整個社會帶來了沉重負擔[3]。
為了找到阿爾茨海默症的病因，幾代科學家已經苦苦尋覓了一百多年。遺憾的是，至今為止我們仍不清楚其確切的發病機制。經典理論認為，阿爾茨海默症的病因可能主要是「β澱粉樣蛋白（ Amyloid-beta，簡稱Aβ蛋白，主要有Aβ40/Aβ42）在腦部沉積」與「神經細胞微管的tau蛋白磷酸化」，並對神經細胞產生了毒性。常見的診斷與治療藥物也都是圍繞這些因素來展開，但都沒有取得實質性的突破。所以說，現在的治療方案可能沒有抓住真正的「病根」。在最新的研究論文中，研究者把矛頭指向了皰疹病毒。若果真如此，那可真是「眾里尋他百餘度，AD元兇竟有皰疹病毒」。實際上，病毒誘發阿爾茨海默症的說法並不是石破天驚的新觀點，這類假說已存在超過半世紀了[4]。「Aβ蛋白也是人體自然產生的一種抗感染多肽，在細菌、真菌和病毒感染時會顯著上調，參與抗感染反應。病原體感染可導致Aβ聚集，因此，可能引發AD。」中國科學院武漢病毒所研究員羅敏華（未參與研究）告訴《知識分子》。既然由病毒帶來的免疫反應（如主流認為的Aβ蛋白聚集）可以誘發阿爾茨海默症，那麼究竟是哪些病毒在充當禍首？為了找出這些病毒的真身，也為了尋找治療藥物的有效靶點，研究者構建了晚髮型阿爾茨海默症病人相關病毒組的多尺度分子互作網路，用以進行數據分析。他們將患者死後的腦組織樣本進行了基因組學、轉錄組學、蛋白質組學等角度的分析，結果發現：與健康人和早期患者相比，晚期患者腦中的人皰疹病毒6A（HHV-6A）和7（HHV-7）數量顯著增加，並且這一現象在不同地區人群中普遍存在。計算機建模分析的結果也顯示，病毒基因及其產物參與並調控了宿主腦內阿爾茨海默症的發生過程。
?受到HHV-6A型皰疹病毒攻擊的人類細胞（圖片來源：Wikimedia）
具體來說，皰疹病毒的多少與APP蛋白（如APBB2，APPBP2等）的代謝存在緊密的調控關係，而後者正是阿爾茨海默症重要的調控分子。數量性狀基因座比較分析發現，宿主體內皰疹病毒相關的數量性狀基因座（quantitative trait locus，控制數量性狀的基因在基因組中的位置）與阿爾茨海默症相關的基因座具有良好的相關性，尤以HHV-6A為顯著。像這樣的相關性證據，文章作者還給出了很多。比如，阿爾茨海默症的風險基因出現情況與人體對兩種皰疹病毒易感性有較好相關性。而病毒的活性與阿爾茨海默症的主要神經病理學特徵也有著較高的一致性，這些特徵包括Aβ蛋白沉積帶來的老年斑、tau蛋白磷酸化所促發的神經原纖維纏結、海馬錐體細胞顆粒空泡變性和神經元的缺失，以及失憶與其他神經異常。
但是，這就能說明皰疹病毒就是阿爾茨海默症的真正病因嗎？我們恐怕還不能下此定論，因為「相關關係」和「因果關係」是兩碼事。舉個生活中的例子：西瓜和冰淇淋都是夏天賣得多、冬天賣得少，相關性非常高，但是西瓜和冰淇淋的銷量並沒有什麼因果關係，二者只是共同隨氣溫變化。同樣的，該篇論文體現出了皰疹病毒與阿爾茨海默症的緊密相關性以及潛在的因果關係。這些數據可以用來佐證「病毒導致阿爾茨海默病」的假說，但還達不到將其證明的地步。香港科技大學教授葉玉如（未參與研究）在接受《知識分子》採訪時評論道：「我們可以認為病毒感染是AD的風險因素之一，但還需要更多縱向追蹤的流行病學數據，也需要更深入研究病毒感染與遺傳因素、環境因素的相互作用。」她還談到「另一篇即將發表在Neuron上的論文發現，Abeta42蛋白（Aβ蛋白的一種）將皰疹病毒包裹起來，從而起到保護神經元的作用」。如前文所述，我們已經知道Aβ蛋白過多沉積是阿爾茨海默症的發病因素之一。如果能夠證明Aβ蛋白是大腦抵抗皰疹病毒入侵的「武器」，也就意味著是皰疹病毒誘發了阿爾茨海默症。可以說，葉玉如提到的新研究與這篇論文都支持了皰疹病毒誘發阿爾茨海默症的假設。
?常見的皮膚皰疹（圖片來源：Wikimedia）
「病毒感染，尤其是皰疹病毒的潛伏與激活反覆發作的慢性/持續性感染，在AD的發生、發展、轉歸中的作用與機制值得進一步深入研究，可能是一個新的突破點。」 羅敏華告訴《知識分子》。 目前，美國老年研究所已經在行動了。他們資助了一個項目，用以測試抗病毒藥物對阿爾茨海默症的療效。另外，他們還想嘗試干預病毒與大腦的互動過程，控制免疫響應的程度，以防止免疫反應加速阿爾茨海默症的發展[5]。
距阿爾茨海默症首次被發現已過了百餘年，但人類在它面前至今仍然顯得力不從心。循因治病方能準確而有效，因此，這一研究有可能為解決困擾醫學界多年的藥物研發問題提供新思路。不僅如此，此次研究對阿爾茨海默症的早期診斷也有意義。論文提到，病症初期會出現C2H2-TF蛋白失調、G4序列異常等現象，這些檢測指標有望加入現有的診斷方法中。
當然，研究者仍留下了許多緊要的問題等待同行們解答。論文認為皰疹病毒會對大腦產生影響，可是大腦中又是哪些細胞負責回應病毒，並最終招來阿爾茨海默症的？可能是小神經膠質細胞，也可能是他者，但具體答案還不得而知。對此，論文作者Dudley在接受美國國家公共電台（NPR）採訪時，形象地用社交軟體打了個比方：「假如病毒是發推特的，那麼回復推特的是誰呢？」謎底或許很快就會揭曉。參考文獻:[1]Ben Readhead，et al., Multiscale Analysis of Independent Alzheimer』s Cohorts Finds Disruption of Molecular, Genetic, and Clinical Networks by Human Herpesvirus，Neuron,2018.05.023[2]http://china.cnr.cn/yaowen/20170922/t20170922_523960090.shtml[3]http://www.cpi.gov.cn/publish/default/hyzx/content/2018032210092114256.htm[4]Sjogren, T., Sjogren, H., and Lindgren, A.G. (1952). Morbus Alzheimer and morbus Pick; a genetic, clinical and patho-anatomical study. Acta Psychiatr. Neurol. Scand., Suppl. 82, 1–152.[5]https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/06/21/621908340/researchers-find-herpes-viruses-in-brains-marked-by-alzheimers-disease?linkId=53683198製版編輯 | 黃玉瑩本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用公眾號、報刊等轉載請聯繫授權copyright@zhishifenzi.com知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual推薦閱讀：