諾貝爾化學獎又跨界了，這次想讓一部分蛋白質先進化起來

圖片：Tweets by ?@NobelPrize

如何通俗地理解 2018 年諾貝爾化學獎「蛋白質進化」？在我們生活中有什麼實際應用？

2018 年諾貝爾化學獎一半授予

研究酶的「定向進化」

的美國女性化學家 Frances H. Arnold，另一半授予

研究噬菌體展示技術

知友：孟凡康

（500+ 贊同，中國科學院大學 遺傳學專業博士在讀，收錄於知乎圓桌）

這就是進化的力量！

諾貝爾理綜獎！名副其實！2018 年諾貝爾化學獎授予弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold），喬治·史密斯（George Smith）和格雷格·保羅·溫特（Gregory Paul Winter），表彰他們在酶的定向進化，以及多肽與抗體的噬菌體展示技術領域的貢獻。

今年的化學獎看起來沒有關聯，其實卻有一個共同的特點：他們均利用了生物上億年一直利用的一種策略——進化。

自從生命的第一顆種子出現在大約 37 億年前，地球上幾乎每個縫隙都充滿了不同的生物，無論是溫泉，深海還是乾燥的沙漠，這一切都是因為進化。正是因為進化，這個星球的生命才會變的如此美麗和動人。

生命是如何進化的呢？簡單來說，就是利用基因的突變或者重組，比如對一個基因的鹼基進行改變（突變）或者將不同之間的基因進行重新組合（重組），就可以產生多樣化的蛋白質，而這些不斷變化的基因通過自然的篩選過程就可以產生多樣化的生命，讓生命變得豐富多彩。

但是生命經過了 40 億年的進化，才發展了到了這麼多樣化的生命星球。所以自然進化的過程是極其緩慢的。而且很多情況下自然產生的蛋白質並不能滿足我們的需求，比如我們需要一種更加高效的酶來更快、更多、質量更好的產生所需要的物質比如糖、生物燃油等等。

而今年的得主之一 Frances Arnold 就利用大自然的進化策略解決了這一問題。

自然的進化使很緩慢的，所以 Frances Arnold 就開發了進化速度更快實驗室進化策略，也叫做定向進化，讓我們可以在實驗室中對蛋白質進行進化。

相比如自然的進化過程，這種策略甚至可以將進化的速度提升幾百萬倍。那麼定向進化的主要策略是什麼呢？

1.

首先對蛋白質的基因序列進行隨機突變（利用一些保真度很差的 DNA 聚合酶），產生一個突變庫。

2.

產生的基因被導入大腸桿菌（複製速度快）中，這樣大腸桿菌就可以按照這些突變的基因序列表達突變的酶。

3.

通過相應的策略比如熒光篩選、催化實驗等篩選出符合我們要求的酶，比如催化更快、活性更高的酶。

4.

這種進化的過程是可以循環進行的，也許一輪進化無法得到我們想要的酶，那我們就可以每次選出相對最好的酶進行下一輪的進化，通過不斷的進化過程，一般情況下，我們就可以篩選出更加符合我們要求的酶。

1993 年，她進行了酶的第一次定向進化，這個酶的主要作用是催化一些化學反應。 從那時起，她就重新定義開發新催化劑（酶）的方法。Frances Arnold 酶的用途包括更環保的化學物質製造，如藥品和生產可再生燃料。

Frances Arnold 創建的這套進化的策略已經在全世界生物學實驗室廣泛應用，後面也對這種進化策略不斷的進行了優化，現在的實驗室進化可以更快、通量更高、效果更優的篩選出符合要求的酶類。一次實驗就可以篩選成百上千萬的酶突變體。

在我個人的研究中也不斷的利用類似的進化策略，對一些蛋白質進行了進化，結果往往很神奇，僅僅幾個突變就能產生我們需要的蛋白質。這一方面說明了此種實驗室進化策略的高效性。

同時也說明了生命的「靈活性」，通過對生命進行實驗室進化，我們可以以更快的速度進行進化的過程，去探索自然無法涉及的生命領域，為人類開拓更大的進化空間。

而另一位獲獎者 George Smith，其主要貢獻是開發了一種叫做「噬菌體展示」的技術。這項技術中噬菌體，一種可以侵染細菌的病毒，被用來對蛋白質進行進化。

那麼什麼叫做噬菌體展示技術是如何對蛋白質進行進化的呢？

首先 George Smith 將編碼蛋白質的基因導入的噬菌體的基因組中，這樣一來噬菌體就可以在其病毒的外殼表面插入這種蛋白質。

這種展示在噬菌體表面的蛋白質的用途就很多啦，比如說用於探究蛋白質與蛋白質之間的相互關係，更重要的進行蛋白質的進化，你可以將各種各樣突變的蛋白質（基因突變而來）展示在噬菌體表面，建立一個突變文庫，而這種突變文庫可以用於開發更好的抗體藥物，而開發藥物就是第三位諾貝兒化學獎得主 Sir Gregory Winter 的重要貢獻。

Sir Gregory Winter 做了什麼呢？他利用噬菌體展示技術生產了各種對人類疾病非常重要的新葯。第一種基於這種方法的阿達木單抗（adalimumab）於 2002 年獲得批准，用於治療類風濕性關節炎，牛皮癬和炎症性腸病。

現在來說，噬菌體展示技術已經用來產生各種抗體，比如中和毒素的抗體、治療自身免疫性疾病或者治癒癌症。

總結來說，今年的諾貝兒化學獎（理綜獎，哈哈）再一次沒有頒給純化學領域，看似不相關的兩個領域實則均利用了大自然早已存在的生命策略：進化。

Frances Arnold 開發了實驗室進化的技術，將進化的速度提升了幾百萬倍，讓我們可以更快的獲得符合要求的蛋白質突變體。

而 George Smith 的噬菌體展示技術則將實驗室進化技術從細菌轉移到了噬菌體中，可以更加高效的對突變體進行篩選，也為 Sir Gregory Winter 的工作提供了技術基礎，而 Sir Gregory Winter 則將進化與噬菌體展示技術結合起來，用於篩選治癒疾病的抗體蛋白，造福了全人類。

最後我想說進化是偉大的！因為自然選擇了進化，讓整個地球變成了宇宙一顆閃耀的生命星球。我也無時無刻驚嘆於自然的偉大，因為自然為我們提供了太多的研究思路，我們一直在「Learn From Nature」，向自然學習，今天頒發的諾貝爾獎就是一個例子。

同時我們人類也是偉大的，我們不僅向自然學習，同時我們在一定程度上也超越了自然（Beyond Nature），比如我們利用定向進化創造了自然界從未存在的生命化學物質。

向自然、生命與人類致敬！

知友：傅渥成

（200+ 贊同，物理學、生物學話題的優秀回答者）

今年的諾貝爾化學獎的一半授予了 Frances H. Arnold ，獎勵了她在蛋白質定向進化方面的工作，我將主要介紹與她的工作有關的一些內容。

化學獎的另一半則是授予了 George P. Smith 和 Sir Gregory P. Winter，是關於噬菌體展示技術的發明，這方面的內容我了解得很少，期待有相關的專家可以來回答有關的問題。

因為是化學獎，我們先試圖從比較化學的角度來切入這個問題。在實際的化工實踐中，我們常常會需要找到合適的催化劑，一種很常用的方式就是從生物體里找到相關的酶，然而，生物體內的各種酶並非適合於各種工程實踐，例如工程中，我們可能需要在高溫環境中能夠發揮功能的催化劑。

這時候，我們會需要想辦法用理性的方式（而不是隨機的突變）來改造生物體內的這些蛋白質分子。

怎樣來改造這些分子呢？因為蛋白質分子一直都在進化，所以科學家們想到，應該嘗試利用進化的規律，首先在分子中引入大量隨機的突變，增加分子的可進化性，再加上人工選擇，讓這個分子定向進化到我們想要的功能上去。

然而，真的要來做這個問題，又是相當困難的，因為：絕大多數的突變其實是有害的，不但功能可能會變得更弱，甚至可能分子都沒有辦法摺疊；其次，均勻而隨機地引入突變其實也並非易事，而就算某個突變能夠滿足我們的需要，但是因為它相對原分子，在催化等功能的實現上可能只有細微的差異，是否有可能讓這種細微的差別明顯地顯示出來，以便於我們進行選擇，這些都會成為問題。

這次獲得諾貝爾獎的 Arnold 女士想到了一些有效的方法，解決這些問題。

一種方法是隨機引物重組（random-priming recombination)。

隨機引物就像是我們在抄作業的時候從一開始就沒把題目的序號抄正確，這會帶來許多的突變，基於這些突變，就有可能實現後續的選擇。

這個方法的優勢在於，它可以均勻地在各個鹼基位置處引入突變，而不僅僅是在一些容易突變的位置上引入突變，同時，這個方法也可以不受 DNA 模板長度的限制，所以即使是一些長度較短的多肽也是可以用類似的方法進行改造的。

後來，Arnold 及其團隊還不斷改進了他們的技術，做出了許多有意思的工作。一個讓人印象非常深刻的工作就是：她的團隊改造了一種很特殊的細胞色素 c，這種細胞色素 c 來自於冰島的海底溫泉，能耐高溫，更神奇的是，這種分子可以催化碳 - 硅鍵形成。這甚至可以讓人想到碳基生物和硅基生物的融合了（劃掉）。

只不過，這種天然的蛋白質在催化碳 - 硅鍵形成方面效率並不高，而通過定向進化， Arnold 及其團隊發現，僅僅通過三個位點的突變，這種人工定向進化的細胞色素 c 就有可能以很高的轉換數以及手性選擇性實現碳 - 硅鍵的催化。

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