在DSM-5的標準下，自閉症的基因學研究將會「此路不通」

10-05

來自專欄被誤診的自閉症32 人贊了文章

引言：
我們知道，如果基因複製很完美，所有變異都會被消滅，那我們人類也就不會進化。如果變異出現頻率很快，比如達到千分之一，那麼地球生物會和現在完全不一樣。作為高等生物的人類，基因突變的幾率大約在十萬到十億分之一。這是我們既能保持穩定又能不斷進化的條件。

十萬到十億分之一，簡單平均計算一下（這裡由於不知道基因突變率分布數據，也就不能使用標準加權平均方法計算，只能用簡單平均來計算。）就是五十萬分之一。已知有100多個突變基因片段和孤獨症有關，那麼孤獨症比例不應該超過萬分之二。再加上我們人類是溫血動物，從理論上講更穩定，所以基因突變率實際可能遠低於這個數字；儘管這種幾率完全平均可能極小，但能夠反映出孤獨症在哪一個數量級。無論怎麼計算，也不會到幾十分之一的級別。也就是說，孤獨症對於人類應該是一個非常罕見疾病。

近來的基因研究也證明了這一點：「科學家們通過染色體核型分析、連鎖分析、GWAS、全基因組CNVs研究，已找到了多個孤獨症相關的位點和易感基因，但這些位點或基因很少能夠被重複驗證。即使是已經發現的遺傳變異，也只能解釋10-20%的患者。」

我們認為之所以出現這種情況根本原因在於孤獨症具有高度的臨床異質性。負責入組診斷的醫生因缺乏疾病相關行為及生物學特徵的臨床表型和亞型分類，導致孤獨症基因研究中入組樣本實際存在較大的不同質性。這些樣本儘管都有所謂孤獨症核心特徵，卻很可能是相互之間沒有任何關係的多種不同發展障礙，只是這些障礙表現出來的舉止、行為、動作、語言與真孤獨症非常接近而已。把看上去差不多但也許毫不相關的障礙樣本都歸類在孤獨症譜系中入組研究，是所有研究孤獨症基因學項目包括其他相關項目鮮有突破的關鍵原因。

基因學屬於「精準醫療」範疇，分類越細，精準度越高，相關位點也就越有意義，也更能精準地找到藥物靶點及基因編輯的準確序列。但DSM自閉症診斷標準的發展趨勢反而越來越寬泛，以至於現今這種只根據二類表現就將所有的障礙類型放在一個大筐里的做法，使這個筐幾乎成了「垃圾筐」。顯然，DSM-5正在朝著與精準醫學相反的方向越走越遠，它任性、孤傲的背影后，是無助的自閉症專家、從業者以及家長充滿順服，但又猶疑的目光。

有一個典型的案例可以舉一下

2012，一個兒童孤獨症基因及致病機制的國家973研究項目中一共設計了五個子課題。

上圖是五個子課題之間的關係圖。可以看出，"課題一"是關鍵中的關鍵。課題一有結果了，給課題二做基礎數據，依此類推，形成一個完整的科研閉環。

那麼課題一的研究內容是什麼呢？與本文相關的節選一段：

3、對孤獨症的臨床亞型進行分類
綜合表型評估的數據和已鑒定的內表型，對孤獨症進行臨床亞型分類，將孤獨症細分為社交障礙、語言障礙、刻板行為等更多的臨床亞型，以指導臨床診斷和其他基礎研究工作特別是孤獨症的遺傳病因學研究（課題二）。

對資源庫中已明確臨床亞型和內表型的樣本，與本項目課題二和課題三合作，鑒定不同內表型和臨床亞型潛在的遺傳基礎以及不同遺傳背景下的致病機制，為孤獨症針對性干預和治療提供依據。
承擔單位：中南大學、中山大學、電子科技大學、南京醫科大學、哈爾濱醫科大學
學術骨幹：鄒小兵、陳華富、柯曉燕、曾翎、武麗傑

恰恰是課題一中診斷入組這一關鍵環節是有問題的。

承擔單位的專家們以ADOS、ADI-R標準進行入組篩選，當然也會使用《社會性適應量表》、《刻板行為量表》以及語言評估等工具，但這些量表僅僅是測量工具，而不是分類工具，都是根據當下或家長回憶的行為表現進行打分，打分就意味著評估結果一定只是反映輕重的一個範圍，而不是確定的、精準的、可依此分類的不同障礙的特質描述。

那麼，這些所謂的診斷評估結果只能從大筐里選擇被試，並不能將已入組的被試進行更進一步的細分，即再分類，通俗的說就這一筐菜，但到底是茄子西紅柿還是土豆圓白菜分不出來，反正都是菜，只是都具有圓形共性。

這麼幹當然無法指導「其他基礎研究工作特別是孤獨症的遺傳病因學研究（課題二）」。

課題一把這筐菜一股腦倒在了「課題二」的面前，可以想像課題二的研究人員是如何抓狂的。已知這些都是菜，同時具有圓形特質，但說好的更多的臨床亞型呢？質地、含水量、含糖量、顏色、根莖類還是茄果類這些信息呢？

課題一：……

寫在後面

正是看了DSM-5的五年反思—自閉症亞型分類與反分類這篇文章才寫下的這篇文字。若不是仇教授把一個風險基因模型從小白鼠嫁接到了猴子身上，六、七年的時間，國家投入大量跟風自閉症基因研究的科研經費幾乎全軍覆沒。始作俑者美國也是一地雞毛，只留下一句「每個自閉症孩子都像是一片雪花，與別的雪花不盡相同」。
一直以來沒有人認識到DSM-5給全世界的自閉症研究帶來的困境。對有著明顯邏輯缺陷的標準奉為聖經、不容置疑。
而現在，像無數次推翻那些堪稱偉大、言之確鑿的定理、標準一樣，科學家們又開始對自己制定的DSM-5反思質疑了。但短時間內編纂者並不會做出什麼改變，這並不是他們刻意顯得「不屑爭議」或是「維護權威」，而是因為在自己制定的標準框架下，他們對自閉症的研究幾乎已經到了寸步難行的境地，更不用說找到自閉症亞型及再分類的方法替代如今的方案。
DSM-5，對於自閉症，彷彿是一個囚籠，科學家們自己打造的困鎖自己的囚籠。它將禁錮住一切生機，包括那些，在困境中掙扎著的家庭的未來。