深度梳理丨2018年諾貝爾生理學或醫學獎到底應該發給誰？

圖片來源：https://www.nobelprize.org/

撰文 

| 

迦    漵

責編 | 狄德羅

今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒發給James Allison和Tasuku Honjo似乎少了一些驚喜。開獎前，許多同行都在說，今年的諾獎極有可能發給腫瘤免疫治療；另外，不少媒體也提前準備好了稿子

，一開獎便爭分奪秒地發布

。BioArt 有些後知後覺，開獎前半小時才開始收集相關資料，但因為附了一段關於PD1-PD-L1發現歷程的介紹

（

詳解丨James Allison和Tasuku Honjo獲2018諾貝爾生理或醫學獎

）

，給出的報道也算差強人意。

圖片引自：https://www.nature.com

圍繞「

腫瘤免疫治療」的一系列重要成果，有多位科學家做出了傑出貢獻，然而本次諾獎只授予了其中兩位。而華人科學家陳列平教授落選更是引起了國內同行的熱議，各個微信群特別是PI微信群討論熱烈。

那麼，James Allison和Tasuku Honjo獲獎是否實至名歸？陳列平教授是否是最合適的第三位獲獎者呢？

BioArt回溯了一些相關的重要研究結果，

總結了各方的一些反應，

供讀者參考。希望大家讀完此文後，對幾位重要的相關科學家的貢獻能夠有自己的基本判斷。

首先我們看看諾獎委員會官方的介紹稿。官方對

James Allison的貢獻概括如下：

James P. Allison 

studied a known protein

 that functions as a brake on the immune system. He realized the potential of releasing the brake and thereby unleashing our immune cells to attack tumors. He then

 developed this concept

 into a brand new approach for treating patients.

也就是說，評獎委員會認可Allison的是：他研究了一個已知蛋白CTLA-4可以作為免疫系統的「剎車分子（brake）」，然後將此想法用於治療腫瘤。其實主要是認可他提出的block CTLA4治療腫瘤的工作，後面引申為

（後來我們熟知的）

免疫檢查點

（immune checkpoint）

的概念

（concept）

，可見提出一個concept的重要性，這一點幫他獲得了更多的認同

（事實上2006年Allison等發表的一篇題為

Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy

的綜述中最早使用的是「checkpoint blockade」的概念）

。

圖1. 1987年，Pierre Golstein組在Nature上報道他們克隆了CTLA-4基因

圍繞CTLA-4的研究歷史大致是這樣的：

1987年

法國免疫學家

Pierre Golstein

課題組在

Nature

上發文，率先報道他們通過篩選小鼠殺傷性T淋巴細胞的cDNA文庫時發現了CTLA-4

（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4）

，該基因當時發現定位於小鼠1號染色體C帶，編碼233個氨基酸，屬於免疫球蛋白超家族分子。

【1】

（圖1）

1988年

法國的

Marie‐Paule Lefranc

課題組隨後克隆出了人源CTLA-4基因。

【2】

1991年

百時美施貴寶藥品研究所 

(Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute) 

的

Peter S. Linsley

等人在

Journal of Experimental Medicine 

發表論文，報道了B7.1（CD80）為CTLA-4的配體。

【3】

1994年

芝加哥大學

Jeffrey A. Bluestone

課題組在

Immunity

上報道CTLA-4是T細胞激活的負控因子，並且首次發現使用抗體阻斷CTLA-4的信號通路能夠激活免疫反應。

【4】

1995年

James Allison

實驗室在

Journal of Experimental Medicine

發表論文，其結論進一步支持了

Jeffrey A. Bluestone

課題組關於CTLA-4功能的報道。

【5】

1994年

加拿大多倫多大學

Tak W. Mak

課題組和哈佛醫學院

Arlene H.Sharpe

課題組差不多同一時間分別在

Science

和

Immunity

上報道了小鼠缺失CTLA-4基因後影響了體內的免疫穩態，3-4周後就會面臨死亡，進一步在體內證實了CTLA-4調控T細胞激活的重要作用。

【6, 7】

Science

雜誌在2013年發表過一篇題為

Immunotherapy: It Takes a Village

的文章，對CTLA-4的發展史有過簡短的描述

【8】

，明確指出以上工作為

James Allison後續在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可以增強免疫抑制腫瘤的發生髮展鋪平了道路

（圖2）

。

圖2. Science綜述中寫道："These discoveries paved the way for Allison』s seminal work demonstrating in murine tumor models that CTLA-4 blockade induced antitumor responses, supporting its subsequent clinical development."

1996年，James Allison課題組在

Science

雜誌上發表了題為

Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade

的論文

（圖3）

，首次在小鼠實驗中證明使用CTLA-4抗體可以增強免疫抑制腫瘤的發生髮展

【9】

，

這篇文章也是諾貝爾獎官網的通訊稿中列出的重要文獻之一

。通訊稿引用的另一篇James Allison課題組的文獻是1997年他們發表在

PNAS

上的題為

Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer

的論文，提供了一種治療前列腺癌的T細胞共刺激方案

【10】

。

圖3. James Allison課題組首次在小鼠實驗中證明使用CTLA-4抗體可以增強免疫抑制腫瘤的發生髮展

總的來說，同行認可

James Allison的主要貢獻總結起來就是兩點：

第一，率先提出了免疫檢查點（immune checkpoint）的概念；

第二，最早在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可以增強免疫抑制腫瘤的發生髮展。

講完

James Allison之後，再講講Tasuku Honjo（本庶佑）的相關工作。

還是回到官方的新聞稿來看：

Tasuku Honjo 

discovered a protein

 on immune cells and, after careful 

exploration of its function,

 eventually revealed that it also operates as a 

brake

, 

but with a different mechanism of action. Therapies based on his discovery proved to be strikingly effective in the fight against cancer.

也就是說，官網主要認可

本庶佑

對另一個免疫檢查點PD-1的發現，以及多年後注意到PD-1也可以作為一個免疫系統的「剎車分子（brake）」。

1992年，本庶佑研究組在

The EMBO Journal

發表文章，首次報道並克隆了PD-1基因

【11】

（

諾貝爾獎官網的通訊稿中列出的重要文獻之一

）

。PD-1全稱是

程序性細胞死亡因子1 

(programmed cell death 1, PD-1)

，起因於PD-1是從凋亡的小鼠B細胞系中克隆出來的，值得注意的是這篇文章的結論

「

These results suggest that activation of the PD‐1 gene may be involved in the classical type of programmed cell death

」

，現在看來PD-1並不會被認為是細胞程序性死亡的關鍵因子，儘管PD-1確實參與T細胞激活，表達PD-1後的凋亡。

7年之後，1999年8月，本庶佑研究組在

Immunity

雜誌上報道了PD-1基因敲除的小鼠會發生一些自身免疫疾病性狀

（例如增生性狼瘡腎小球腎炎與腎小球腎炎）

，表明PD-1具有抑制免疫的功能

【12】

。

這個過程看上去有些誤打誤撞，從他的B細胞研究領域中發現了T細胞的免疫抑制分子。

1999年12月，

當時還在Mayo的

陳列平

教授課題組在

Nature Medicine

上發表文章，報道了B7家族的第三個成員

B7-H1

（也就是日後名聲大噪的

PD-L1

）

（圖4）

。研究發現，B7-H1與之前報道的B7家族成員不同，它不能夠結合CD28、CTLA-4和ICOS，但是卻可以促進誘導IL-10的分泌

【13】

；由於IL-10具有免疫抑制作用，因此認為B7-H1能夠產生免疫抑制作用

（當時並不知道B7-H1是PD-1的配體）

。一句話，

這項研究最早克隆了B7-H1(PD-L1)，並明確提出了B7-H1是一個對免疫反應發揮負調節作用的蛋白

（「

our results indicate that B7-H1 may be involved in organ-specific negative regulation of cellular immune responses」

）

【13】

。

圖4. 當時人們還不知道B7-H1是PD-1的配體

就在陳列平組論文發表後不到一年，2000年的10月份，

本庶佑研究組

在

Journal of Experimental Medicine

發表

論文

（第一作者為哈佛醫學院的Gordon J. Freeman， 惠氏研究所的Clive Wood為共同senior authorship，

本庶佑為通訊作者

）

（圖5）

（

諾貝爾獎官網的通訊稿中列出的重要文獻之一

）

，

首次指出PD-L1為PD-1的配體

（B7-H1被新命名為PD-L1）

【14】

。該論文在討論部分引用了陳列平組2009年的Nature Medicine文章，然而由於陳列平組使用的是共刺激T細胞的方案，因此，

本庶佑組在討論中提出，陳列平組的工作並不能直接證明PD-L1（B7-H1）的功能依賴於PD-1

（圖6）

。

（1999年陳列平組的文章中關於PD-L1的作用機制應該說還缺乏最關鍵的部分，也就是最後將PD-L1與PD-1聯繫起來，但是文章的結論完全正確。）

圖5. 2000年，本庶佑組首次指出PD-L1為PD-1的配體

圖6.

本庶佑組認為陳列平組的工作並不能直接證明PD-L1（B7-H1）的功能依賴於PD-1。

2001年，

Gordon J. Freeman

課題組在

Nature Immunology

上發表論文

（圖7）

，報道他們發現了PD-1的第二個配體PD-L2能夠抑制T細胞的激活，

明確了PD-L-PD-1通路在調控T細胞應答中的重要作用

（

「Taken together, these studies show overlapping functions of PD-L1 and PD-L2 and indicate a key role for the PD-L–PD-1 pathway in regulating T cell responses.」

）

【15】

。

圖7. Gordon J. Freeman組首次明確PD-L-PD-1通路在調控T細胞應答中的重要作用

2002年，

陳列平

組再次在

Nature Medicine

上發表論文

（這篇論文的部分結果曾在1999年的Nature Medicine文章中提到過）

（圖8）

，證明了B7-H1（PD-L1）在人的正常組織中幾乎不表達，但是在肺癌、卵巢癌、結直腸癌和黑色素瘤中大量表達，並且發現了

γ-干擾素能夠誘導

B7-H1（PD-L1）的表達

【16】

。更為重要的是，

文中明確提出將B7-H1抗體用於免疫治療，殺死腫瘤細胞，還暗示了基於T細胞的腫瘤治療涉及今後的應用

（「

These findings have implications for the design of T cell–based cancer immunotherapy」

）

，並給出了明確的描述和討論

（圖9）

。此外，

這篇文章發表的同時，

Gordon J. Freeman

和

Arlene H. Sharpe

還同期在

Nature Medicine

發表了題為

Protect the killer: CTLs need defenses against the tumor

的評述文章，也重點提到了上述這一關鍵點

【17】

。

圖8. 2002年陳列平組在Nature Medicine上發文

圖9. 陳列平組的文章中討論了基於T細胞的腫瘤治療

2002年9月17

（比陳列平組2002年的Nature Medicine論文晚了兩個多月）

，

Tasuku Honjo

課題組和

Nagahiro Minato

課題組合作在

PNAS

上發表論文也為PD-L1直接用於腫瘤治療提供了直接的證據

【18】

。

2003年，陳列平研究組在

Cancer Research

發表文章，首次發現在小鼠中使用PD-L1封閉抗體聯合T細胞回輸技術治癒了約60%的患有頭頸癌的小鼠，這項研究

第一次成功地在活體內有效證明了PD-L1的封閉可以作為T細胞免疫治療的一種新方案

【18】

。接下來的幾年裡，陳列平組連續發表多篇文章，進一步表明PD1和PD-L1抗體封閉技術對腫瘤治療有非常好的效果

（圖10）

。這些研究都為日後將PD1-PD-L1抗體應用於腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎。此外，陳列平教授還發起並參與了首個使用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路的臨床試驗。後續關於使用PD-1/PD-L1抗體的大規模臨床試驗報告這裡就不再贅述了，目前全網有許多相關報道。

圖10. 陳列平組在腫瘤治療方面的文章

關於陳列平教授的貢獻，2017年耶魯大學的

王俊

博士等曾發表過一篇題為

PD-1, PD-L1 (B7-H1) and Tumor-Site Immune Modulation Therapy: The Historical Perspective

的綜述性文章，詳細回顧了PD-1/PD-L1以及腫瘤免疫治療的歷史

【20】

，該文列舉了涉及CTLA-4、PD-1以及PD-L1（B7-H1）的關鍵科學家的貢獻

（圖11、12）

。

圖11. 

引自 https://jhoonline.biomedcentral.com/articles

圖12. 引自 https://jhoonline.biomedcentral.com/articles

值得一提的是，

王俊

博士在10月1日諾獎開獎之後，專門在科學網發了一篇題為《

今年Nobel醫學獎非常不倫不類，非常不公正，為陳列平教授鳴不平

》的博文

（http://blog.sciencenet.cn/blog-3399332-1138299.html）

，談了一些他自己的看法，BioArt轉錄如下：

1. 如果是因為發現基因得獎，那發現CTLA-4的是Pierre Goldstein ,發現PD1的是Honjo, 發現PD-L1的是陳教授。而PD-1之所以和其他immune inhibitory receptors ,比如CTLA-4,LAG3/Tim3不一樣的地方，是其配體在腫瘤微環境的調控作用,這點是其最特別的地方。

2. 如果是因為發現新基因/pathway在腫瘤的治療作用得獎。那發現CTLA-4抗體腫瘤治療作用的是Allison,發現PD-L1/PD1途徑抗體治療作用的是陳教授，這點從文章和專利都有很多的證據。東大做了一點點腫瘤的工作，比陳教授都晚，而且Honjo只是掛名，這些工作還是東大另一個教授minato做的。

3. 真正把PD1/PDL1 連在一起，發現interaction的不是Freeman，是Clive wood，後者因為種種原因，其貢獻不為人所知。

4. 得獎理由是「for the discovery of cancer therapy on negative regulation of inhibitory pathways」 聽起來有點像第二點，但給的卻是不倫不類的人物組合。

5. 如果是考慮到給第三個人，可能造成給不了Freeman，有衝突。但因為發現interaction的是Wood,我覺得衝突應該不存在。當然也有朋友提到可能是最近瑞典中國遊客事件的影響，這個有點扯，但是也不是沒可能。

6. 恭喜Allison和Honjo， 他們都是免疫領域的先驅。Allison codiscovered TCR, Honjo 還是AID的發現者。而陳教授是腫瘤免疫領域的先驅，給腫瘤免疫免疫調節分子的獎不給陳教授，是Nobel prize Committe的重大失誤。當年TLR的獎漏掉了同在耶魯的Ruslan, DNA 結構的獎漏掉了女性科學家Franklin , 他們的貢獻，值得稱道。

7. 由衷感謝陳教授在腫瘤免疫領域三十年的踏實辛勤的耕耘。他是這個領域真正做出最有創造工作的科學家之一。從1992年第一次把B7分子引入腫瘤治療，到發現4-BB, PD-L1/PD1, B7-H2/3/4, VISTA(PD-1H), LIGHT,RELT, B7-H5/CD28H，以及後續很多新分子新途徑的抗腫瘤功能。毫不誇張的講，陳教授奠定了腫瘤免疫免疫調節分子領域半個江山！這點也是獨一無二的。這些貢獻遠遠不止PD1/PDL1，拯救了無數腫瘤患者，也遠遠大於這個獎本身。

CTLA4的作用機制和PD1途徑非常不一樣。PD1/PDL1療法的效果比CTLA4也好得太多了，兩者完全不是可以相提並論的。沒必要要放在一起來評價。

我對Nobel委員會的決定表示遺憾。其路漫漫其修遠兮，腫瘤治療雖然因為PD1/PDL1 治療有所突破，但是一切還只是開始。我們後輩只有加倍努力，期待能為腫瘤病人帶來更好的治療手段

。

講了這麼多，回到本文開頭的問題：

James Allison和Tasuku Honjo獲獎是否實至名歸？陳列平教授是否是最合適的第三位獲獎者呢？

筆者昨日在朋友圈提到，咱建了一個臨時群，組織了4位年輕的免疫學家討論了一番。大家都認為James Allison和Tasuku Honjo拿獎並沒有太大爭議，儘管一定程度上是Gordon Freeman等人的工作成就了Honjo。不過，這裡要提及的一點是，

Honjo即便是拿掉PD-1的工作也是免疫學領域的頂級學者，

Honjo本人肯定是有資格拿諾獎的。

曹雪濤院士出爐不久的一篇《諾獎啟示：關注基礎科學的支撐與引領作用》文章中就提到：

「

其抗體產生多樣性的研究失去了一次獲得諾獎的機會；回日本後完成的「活化誘導胞苷脫氨酶（AID）」的免疫學研究載入教科書，被譽為諾獎級發現；其PD-1的工作也是於日本本土完成

」

。

（好玩的是，Honjo的兩項最重要的工作目前被引次數十分接近，PD-1略領先AID一點，最近幾年因為基因編輯技術的發展，AID作為胞苷脫氨酶仍然是熱門分子，

見

圖13

）

。

圖13. Honjo的兩項工作被引次數十分接近

既然眾人都認為

James Allison和Tasuku Honjo拿獎並沒有太大爭議，那麼大家的焦點自然落在了陳列平教授身上。

從這一天多來的各種微信群以及微信文章的信息反饋來看，大家普遍認為，陳列平教授是應該與

James Allison和Tasuku Honjo分享諾獎的。

除了前文提到的王俊博士的觀點得到了很多人的認可和傳播以外，NIBS

王曉東

老師的解讀也十分具有代表性。王曉東老師在朋友圈的發言顯示，他認為「

Honjo的發現和抗癌藥物無關；Allison的發現無法解釋為啥PD-1如此重要。單兩人得獎的真正原因是PD-1抗體是神葯。而從理論到實踐把PD-1抗體推到現在的是陳列平

」。

另外，諾獎委員會頒獎的理由是

「for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune

regulation」

，字面上就是指：發現通過阻斷免疫負調控的腫瘤治療。從推動PD-1/PD-L1的通路在腫瘤治療中的應用來看，最大功勞屬於陳列平應該沒有大的異議。

今年的諾貝爾生理學或醫學獎揭曉後，整個華人圈的絕大多數同行多多少少都在為陳列平教授鳴不平，那麼，

有沒有外媒關注到這些問題？是華人一廂情願嗎？

事實上，我們注意到，在諾獎揭曉後，至少有

Nature

和

STAT

的報道特別提及了

James Allison和Tasuku Honjo之外的、包括陳列平教授的其他關鍵科學家

（圖14）

。

圖14. Nature和STAT的報道均表達了對本屆諾獎人選的微詞。左：Nature的文章標題；右：STAT的文章標題

作為全球生物醫學領域的權威媒體，

STAT

直接使用了

The snub club: Crucial contributors to cancer immunotherapy were excluded from the medicine Nobel

的標題

【21】

，重點討論了被諾獎委員會忽視的三位科學家：

陳列平

、

Gordon Freeman

以及

Arlene Sharpe

。

Nature

的新聞則特別提及了Dana-Farber 癌症研究所的

Gordon Freeman

（對自己沒被諾獎委員會認可表示失望）

、哈佛醫學院的

Arlene Sharpe

以及耶魯大學的

陳列平

。

But Allison and Honjo were not alone: others also made important early discoveries about checkpoint inhibitors, notes Gordon Freeman, an immunologist at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, 

who was disappointed not to be recognized for his contributions

. Freeman, along with immunologists Arlene Sharpe at Harvard Medical School in Boston and Lieping Chen at Yale University in New Haven, Connecticut, also studied checkpoint proteins, as well as a molecule that binds to PD-1 called PD-L1.

當然，由於諾獎授予人數的限制，委員會可能有不少顧慮，為了尋求「最大公約數」，只給兩個人或者一個人也是他們的一貫作風

（2016年的生理醫學獎只授予大隅良典也是一個例證）

。

值得注意的是，2017年的

Warren Alpert Foundation Prize

（

沃倫·阿爾珀特獎

）授予的正好是Nature和STAT報道中的這五個人

（圖15）

。

圖15. 2

017年沃倫·阿爾珀特獎授予布萊根和婦女醫院病理科資深教授Arlene Sharpe、哈佛醫學院Dana-Farber腫瘤研究所教授Gordon Freeman、耶魯大學腫瘤中心免疫學部主任陳列平教授、MD安德森腫瘤中心James Allison教授、日本京都大學免疫學教授本庶佑（Tasuku Honjo）。

圖片引自 https://warrenalpert.org/prize-recipients

另外一個值得提及的獎項是，2014年美國Cancer Research Institute頒發的

William B. Coley Award

授予了研究PD-1通路的四位關鍵人物：Tasuku Honjo, Lieping Chen, Arlene Sharpe, Gordon Freeman

（圖16）

。

圖16. 2014年，The William B. Coley Award for Distinguished Research in Basic and Tumor Immunology授予以上四人。圖片來源：https://www.cancerresearch.org

最後，關於諾獎為何沒有授予陳列平教授的問題，請觀看10月1號諾獎揭曉後的一段新聞發布會視頻

（可點擊播放）

，視頻中，來自冷泉港亞洲會議中心的CEO

季茂業

博士

（圖17）

直接提出了陳列平為何被忽略的問題，然而官方的回答是「教科書級別」的，你懂的。

圖17. 新聞發布會上，亞洲冷泉港CEO季茂業博士發問：我想知道為什麼沒有選擇他（陳列平）？

注

：本文初稿完成後，多位免疫領域的專家學者進行了審讀並提出了許多寶貴的意見，BioArt在此向他們一併表示致謝！

參考文獻

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21. https://www.statnews.com/2018/10/01/nobel-prize-crucial-cancer-immunotherapy-contributors-excluded/

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