Neuron丨浙大郭方組揭示節律神經迴路參與睡眠覺醒的調控機制

責編丨迦漵

晝夜節律和睡眠是共同進化而來的生物現象，在果蠅、小鼠和人類中，都能觀察到這兩種相互偶聯的行為。近年來對各種模式生物的研究，讓我們對分別調控這兩種行為的分子和神經通路了解得很多。 但

在大多數生物中，對節律神經迴路如何輸出到睡眠中心的連接機制依然未知。使得這成為睡眠領域的一個非常重要的問題。

在這些模式生物中，果蠅無疑是最重要的一個，對其生物鐘的研究獲得了2017年的諾貝爾生理學和醫學獎

（本篇論文的通訊作者之一Michael Rosbash教授是獲獎者）

。在果蠅腦中，約有75對節律神經元組成的神經迴路，指導著果蠅在不同的時間點有序地進行各種行為，例如進食、運動、睡眠和覺醒等。同時，果蠅中調控覺醒水平

（Arousal level）

和睡眠穩態的神經迴路也已經被定位到橢球體EB-R2中

【1，2】

。那麼，這兩套神經迴路是如何共同作用來決定果蠅的睡眠覺醒狀態的呢？

2017年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者

9月27日，浙江大學醫學院神經科學中心

郭方

課題組和Brandeis大學

Michael Rosbash課題組

在

Neuron

上在線發表了題為

A Circadian Output Circuit Controls Sleep-Wake Arousal in Drosophila

的研究論文。該研究鑒定出果蠅的背側節律神經元APDN1往果蠅的睡眠穩態中心，橢球體EB-R2投射的神經迴路，揭示了該神經迴路決定睡眠和覺醒水平

（Arousal Level）

的作用機制，

研究結果為闡述晝夜節律迴路（Circadian circuit）和睡眠迴路的連接機制提供了非常重要的實驗依據。

研究發現，果蠅節律神經迴路包含不同的神經元亞群。其中促進睡眠的是一小簇

背部神經元

（APDNs）

，它們有著獨特的

投射模式

（projection patterns）

，其往後側投射的軸突能抑制

促進活動

（activity-promoting）

的節律神經元LNds

【3】

。而往前的軸突則投射到一個叫AOTU的腦區。在這裡，它們支配著一群特殊的TuBu神經元，並通過其與更高腦區域的睡眠穩態中心-橢球體EB-R2偶聯。值得注意的是，激活APDN會在EB-R2中產生類似睡眠時的特定振蕩模式。光遺傳學提供的行為學證據進一步表明，

該APDNs-TuBu-EB神經迴路參與調節果蠅的睡眠和覺醒水平

。

這項研究為揭示睡眠之謎提供了重要的啟示

。眾所周知，不同動物的睡眠都能呈現出相同的特徵，例如：減少和停止運動，降低覺醒

（Arousal）

從而抑制對外界刺激的反應，相關腦區的神經元呈現出特定的振蕩模式，以及能被體內的生物鐘調控等等。令人驚訝的是，這些特徵均能被從節律神經元輸出到睡眠穩態中心的連接迴路所調節，雖然目前對具體的作用機理還不甚清楚，但毫無疑問，

果蠅作為簡單而複雜的模式生物，它的豐富的遺傳學工具，能幫助我們進一步揭秘睡眠調控的保守的信號通路和神經機制

。

據悉，

Neuron

的匿名評審專家們對這一研究結果也評價道：「

該論文提供了

（果蠅）

生物鐘和睡眠調節之間目前最全面的聯繫，並為理解高度保守的睡眠和晝夜節律整合的神經機制提供了平台。研究中應用了最先進的遺傳工具和實驗技術來繪製神經迴路

」，「

該論文使用多種先進的技術組合提供了令人信服的證據，證明了將晝夜節律神經元連接到睡眠中心的神經迴路及其功能，將對該領域產生巨大影響

」。

浙江大學醫學院神經生物系的

郭方

研究員為論文的第一作者，郭方研究員和美國Brandeis大學的

Michael Rosbash

教授為本論文的共同通訊作者。

郭方

博士系浙江大學醫學院研究員，博士生導師，入選中組部第十四批「千人計劃」 青年項目。2018年初結束在Michael Rosbash實驗室的博後研究，回到浙大建立實驗室。其在晝夜節律和睡眠調控等領域做出了多項開創性工作，在

Nature

、

Neuron

、

Elife

、

PNAS

等期刊上發表過多篇高影響力的學術論文

【3-5】

。

目前課題組正在

招聘技術員和博士後

，歡迎神經領域的有志之士和郭方研究員聯繫

（email：

gfang@zju.edu.cn

）

。

參考文獻

1. Lebestky, T., et al., Two different forms of arousal in Drosophila are oppositely regulated by the dopamine D1 receptor ortholog DopR via distinct neural circuits.

Neuron

, 2009. 64(4): p. 522-36.

2. Liu, S., et al., Sleep Drive Is Encoded by Neural Plastic Changes in a Dedicated Circuit.

Cell

, 2016. 165(6): p. 1347-1360.

3. Guo, F., et al., Circadian neuron feedback controls the Drosophila sleep--activity profile.

Nature

, 2016. 536(7616): p. 292-7.

4. Guo, F., X. Chen, and M. Rosbash, Temporal calcium profiling of specific circadian neurons in freely moving flies.

Proc Natl Acad Sci U S A

, 2017. 114(41): p. E8780-E8787.

5. Guo, F., et al., PDF neuron firing phase-shifts key circadian activity neurons in Drosophila.

Elife

, 2014. 3.

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