仇子龍：中國有數百萬自閉症患者，一定要儘早發現儘早干預

09-28

8月18日，以「人類大腦的治癒和增強」為題的第43期理解未來講座在北京大學圓滿落幕。中國科學院神經科學研究所高級研究員、博士生導師

仇子龍博士帶來了題為「基因、大腦和社會」的主旨演講。

仇子龍

上個世紀以來，我們對基因與基因組的認識增進了我們對大腦工作原理的理解。同時也讓我們發現許多腦疾病具有重要的遺傳基礎。隨著我們對基因組認識的深入，與對基因組編輯能力的掌握，改變基因組與消滅遺傳病是否會是人類社會的終極目標？

本次報告將帶著大家回顧基因組科學與腦科學的發展，同時也將展望基因編輯技術等新技術的發展可能會怎樣改變人類社會與遺傳疾病的研究與治療。

下面為仇老師演講的精彩內容：

全文共8320字，閱讀大約需要18分鐘

▍自閉症是何時被發現的呢？

有三個可愛的小男孩分別在1974、2002、2006年登上了美國最有名的新聞期刊《新聞周刊》和《時代雜誌》封面。這三個孩子都患有自閉症，這種精神疾病在美國從被人知道到廣泛接納經歷了近30年。

自閉症是何時被發現的呢？

1943年，美國霍普金斯大學的里奧·坎那（Leo Kanner）醫生髮現了11位行為怪異的小朋友，他們的

行為重複刻板、不與人交往、語言木訥。

因此里奧醫生首先將幼兒自閉症定義在醫學的一個分支里，此前，自閉症一直被認為是精神分裂的一種。這11個孩子後來的生活怎麼樣呢？上世紀四五十年代的美國並沒有很好的自閉症治療方法，面對自閉症，醫生的建議只能是把他們送到精神病院。

直到1970年代，美國的自病症孩子才獲得進入公立學校教育的資格。如今，隨著一些媒體和影視作品的宣傳和報道，自閉症出現被神化的趨勢。有些人甚至覺得自閉症患者都是天才，有音樂天才、數學天才、超強記憶力的天才……事實真的是這樣嗎？

▍根據發病程度和智商，自閉症患者分為幾個區間

自閉症患者中確實有一部分人天賦異稟，但絕對不是全部。

事實上，大多數自閉症患者都只是普通人，需要人們的包容和幫助。下圖根據自閉症患者的發病程度和智商分隔成幾個區間，自閉症的發病程度越往左越嚴重，越向右靠近程度越輕。智商從上向下分布，越往上智商越高，越往下智商越低。大部分自閉症患者都處在中間位置，叫做廣泛性發育障礙，處於左上部區間的叫高功能自閉症，這些人通常是

有天賦的患者，比例僅在10%至30%之間。

右上部分叫做阿斯伯格綜合征，這種病的患者通常發病程度偏輕，阿斯伯格綜合征因為蘋果公司創始人喬布斯而被人熟知。

阿斯伯格綜合征因奧地利醫生漢斯·阿斯伯格而得名。他是奧地利維也納大學的一名非常有名的兒科醫生。1930年代，他發現一些小男孩非常聰明，但不與人交往，他把這些男孩稱為小教授Little Professor。但大家想過沒有？阿斯伯格醫生為什麼沒有提及任何有缺陷的自閉症孩子呢？只有百分之十幾的孩子有天賦，剩下的都沒有天賦。他為什麼從來不說呢？

直到1970年代這段歷史才被真實地報道出來，原來1930年代的奧地已經被納粹德國吞併，奧地利人接受了納粹所謂的積極優生學思想。在這種思想洗腦下，德國人和奧地利人對這些有缺陷的孩子沒有表現出任何關愛。那個時候大量身體上和智力上有殘疾的孩子，都被送進了消極治療的醫學場所。即使像自閉症這樣後天可以被教育的孩子，也遭受到不人道待遇。因為這段不光彩的歷史，所以人們才把自閉症發現者的榮譽給了美國的里奧·堪那醫生。

自閉症引起美國全社會乃至全球關注是因為好萊塢大明星湯姆·克魯斯和達斯丁·霍夫曼主演的電影《雨人》，該片講述患有自閉症的哥哥用自己的超強記憶力天賦幫助弟弟贏得百萬美元，從此過上幸福生活的故事。電影巧妙的扭轉了人們對自閉症的看法，從此以後，自閉症不再是精神病，而是一種有點可愛甚至是有用的「性格瑕疵」。雖然電影表達並不準確，不是所有自閉症患者都有天賦，但卻讓人們開始理解和包容自閉症，也為醫學界研究和治療自閉症提供了便利。

▍美國的自閉症發病率為1/59，中國呢？

如今，自閉症已經被社會廣泛認知，美國曾做過一個自閉症廣譜調查，認為自閉症的發病率為1/59。這個調查結果被韓國和英國報道，引起了一定程度的恐慌，真有這麼多孩子患有自閉症嗎？以此比例計算，自閉症患者將佔到一國總人口的1.7%。其實，美國的自閉症統計方法是有一定局限性的，他們把所有的自閉症類型（輕度、中度、重度）都歸納在一起。因為美國對自閉症孩子是比較容忍，一旦確定孩子患有自閉症，政府會給這個家庭大量補貼。

一般來說，中度和重度自閉症在精神病學裡屬於罕見疾病。中、重度自閉症在我們社會中存在，但並不屬於常見病。但是，中國的人口數量實在太過龐大，任何的罕見病症在中國都不會罕見，數量都能成千上萬。所以，目前

預計中國患有中、度重度自閉症的患者數量有數百萬甚至更多。

▍人為什麼得自閉症？

1971年，英國首次針對自閉症做了一個專門的科學研究，發現21對雙生子里，自閉症在雙生子中發病有一致性，這是一個醫學名詞。通俗解釋，就是雙胞胎如果有一個患有自閉症，另外一個會怎麼樣？雙胞胎，特別是同卵雙胞胎的基因一模一樣。因為同卵雙胞胎是受精卵一分為二而成的，所以它基因是一模一樣。醫學上發現，如果是同卵雙胞胎中的一個患自閉症，另外一個有80%以上的幾率也會患自閉症。

由於他們的基因一模一樣，因此

從遺傳學的角度上證明自閉症與基因有關。

而異卵雙胞胎的基因只有一半相似，他們患自閉症的幾率就會下降到5~10%。直系親屬更低。在親屬間找到自閉症患者的幾率遠比在普羅大眾中更高，說明自閉症確實與基因密切相關。

知道自閉症與基因相關，人們是不是就開始尋找自閉症基因呢？不是，這中間有些插曲。1998年醫學期刊柳葉刀刊登一個醫生的研究報告稱，疫苗導致自閉症，這在當時引起了很大恐慌。事實真的如此嗎？2010年這篇研究報告被撤回了，撰寫報告的醫生執照被吊銷，因為他的醫學數據造假。一個簡單的道理就能證明這個報告不成立，現在全球有多少孩子注射過疫苗？數量大到無法統計，僅中國就有多少孩子注射過疫苗呢？雖然疫苗本身會引發發熱、沒精神等癥狀，但注射疫苗和自閉症是完全不能建立因果關係的。

經過了這些誤區，人類真正開始尋找自閉症基因。現在，人類已經進入千元基因組時代，花幾千元人民幣就可以做詳細的全基因組和外顯子測序，對自己身體里攜帶的一些可能致病的基因進行預測。對於已經患病的兒童，科學家可以通過基因測序找到他/她的致病基因。基因為什麼這麼重要？人們經常聽到一些辭彙，如基因編碼、蛋白質等。基因構成了蛋白質，而蛋白質構成了人體細胞的細胞膜、細胞核和所有組份，細胞組成神經細胞，神經細胞在大腦裡面組成了人類認知社會和世界的基本器官，所以

基因是構成人類大腦活動的基本模塊。

這裡簡單介紹一下，為什麼基因出錯，人會生病。人的基因組就像一套大不列顛百科全書，該書全套23卷30億個字，人類正好有30億個鹼基。所以基因領域的科學家每天面對的就是這本天書。如果人得病了會怎樣呢？比如瑞特綜合征，它是一種遺傳性神經系統疾病，常發生在女孩子身上，該病主要由於一種基因突變引起。基因突變就好像這本書的一個字被遮住了，沒有這個字整本書就讀不懂了。

還有一個原因，當人的基因出現倍增以後也會生病，比如MECP2基因倍增綜合症會直接導致小男孩患上嚴重的自閉症。這種病就好像基因重複了一樣，由一份變成兩份。所以基因是非常重要的，多了不行，少了也不行。

▍如何研究和干預自閉症？

MECP2基因倍增會導致小男孩患自閉症，這個小男孩是全身都多了一份MECP2基因還是只有大腦里發生了基因突變呢？如何研究呢？這個小男孩是個人，科學家不能把一個人的腦子打開去做研究。所以仇子龍和他的同事們通過基因工程將MECP2自閉症基因植入獼猴的基因組中，成功繁殖出帶有自閉症基因的獼猴後代。這是全球自閉症研究者想要做但沒有做到的事情。

自閉症轉基因猴模型能提供無法在自閉症人類身上獲得的重要信息。為了獲得更多實驗對象，仇子龍採用克隆技術複製自閉症轉基因猴，如今已經擁有十幾隻猴子。這在全世界自閉症研究領域填補了空白，人類已經可以比過去獲得更多的自閉症實驗數據和治療方法。

▍新的實驗的進展，尋找天才基因

仇子龍老師會在未來的某一期理解未來講座中，分享關於自閉症研究的最新實驗進展。比如，兩年前在和上海新華醫院李斐主任聊天的時候得知，新華醫院的自閉症小朋友中，有80%的小朋友患有發育障礙，但有20%沒有發育障礙，這20%在醫學上被稱為高功能自閉症。其實就是我們所說的「雨人」，他們通常有一些很有意思的天賦，比如超強記憶力、音樂天才等。

在收集了多達200例高功能自閉症的基因後，仇子龍和他的同事們希望通過基因測序的方法找到天才基因。但仇子龍同時也意識到光靠基因的研究也是不夠的，還需要心理學的支持。所以仇子龍老師和北大心理學院的周曉林教授開展合作。周曉林教授長期從事兒童心理學研究，他已經開始對高功能自閉症小朋友進行心理學測試。

演講的最後仇子龍老師還分享了劍橋自閉症研究中心的科學家製作的一個自閉症自測表，由中國的自閉症康復治療師小張翻譯，有需要的同學可以長按識別上圖中二維碼自測。此外，仇老師還分享了自閉症發展的編年史，裡面有很多感人的小故事，如下面視頻：

▍對話環節

本期理解未來講座請到中國科學院心理研究所研究院，博士生導師杜憶博士與仇子龍老師對話，她將代表觀眾向方方老師提問：

杜憶：您當初為什麼選擇這個職業？初心是什麼？

仇子龍：我怎麼會從事科學這個職業呢？小時候當然是有一定興趣，但是我覺得更多的是很幸運。因為我在上大學、研究生、博士後，一直遇到很好的導師，讓興趣可以成為職業。我自己對我從事的領域當然是很有興趣，但客觀條件也讓我們有了更多的發展空間。我也趕上了好時候，因為回國以後趕上科學發展的很大一個機遇。我覺得科學這個職業還是比較特殊的，其他行業是產生價值，而科學是比較燒錢的，燒錢的意思就是社會要有一定的財富積累。一個社會發展到一定階段後，會對科學有一定的要求。我覺得很很欣慰的是國內對科學有興趣的人越來越多了，我們在上海辦很多科普講座，每次都來很多人聽講。

杜憶：您為什麼選擇現在的這個研究領域？

仇子龍：剛開始的時候我的研究跟自閉症沒有什麼關係，是研究的非常基礎的一個科學問題，比如大腦是怎麼產生的，怎麼發育的。這些研究一聽就是非常高深的問題，可以用一輩子，幾輩子無數人去做的事情。後來一個偶然的機會，我博士後的時候需要申請基金，接觸到了瑞特綜合征。這個病就是因為MEC2基因突變，我接觸到了很多瑞特綜合征的病人和家長，還參加了美國的病友會，發現這個領域確實是把科學研究跟老百姓生活聯繫在一起了，我覺得很真實，給自己的震撼是很大的。然後想到能不能做一些事去幫助他們。

回國以後，也繼續在做MECB2的研究，除此之外，我更大的選擇是把我的研究集中在自閉症的研究上。我回國是在2009年，那個時候，國內能夠診斷自閉症的醫生都不多，現在整個社會對於自閉症的關注非常大，然後各地的醫生也很多，醫生一多以後馬上就會有很多小朋友被診斷，就會有更多的患者被發現。我們十幾億人口的大國，自閉症患者這麼多，但卻沒有像樣的自閉症的基礎研究，遺傳研究都沒有，我作為科學研究者覺得很汗顏，我覺得應該把更多的力量投入到這個領域裡去。還有一個原因，就是我和很多病人有接觸，一方面我在做基礎研究，另一方面也是想不說拯救他們，但至少能夠幫助他們。

杜憶：方方老師是做心理與認知科學的，仇子龍老師是做神經科學，也可以說腦科學。我們還有一個詞兒叫做認知神經科學。能不能請您給我們解釋一下，這幾個名詞，或者說這幾個學科之間到底有什麼樣的異同？

仇子龍：我博士其實做分子生物學的，後來半路出家去做了神經科學。所以我的一點體會就是我們的研究方向是從下向上，就是首先生物學其實就是基因和蛋白質，我們試圖從基因蛋白質的水平來理解基因怎麼樣組成蛋白質？蛋白質怎麼樣幫助神經元活動。神經元活動改變了神經環路的活性。神經環路的活性改變，怎麼樣改變我們的認知，我們的情緒，我們的種種行為，包括社會行為等等。但是我需要給大家分享一個問題，就是我自己也覺得很很一直我們這領域還沒有解決的問題，就是比如說我們的神經科學研究，大部分的這個實驗對象還是動物，就是小白鼠、就算是猴子也好，它也不是人，是吧？我們最重要了解的還是人。

說舉個最簡單例子，在我們的自閉症研究裡面，很多小朋友是含有一種基因的突變，對吧？就一個基因改變。您可以想像一下，這個基因幹什麼的？他就編碼了一種蛋白質，這一種蛋白質的功能改變，怎麼就導致一個小朋友變自閉了？自閉症全面改變了他對社會的認知，對世界的認知和很多很多其他的情緒、焦慮都改變了。所以呢，怎麼樣從一個基因聯繫到一個複雜的行為，我特別希望跟方方老師這樣的心理學專家合作，怎樣從下向上和從上向下的交流合作，才是讓我們最終能夠認識到我們的行為怎麼基因聯繫起來。

杜憶：我非常同意仇子龍老師說的，就是我們現在其實強調對同一個科學問題，要從不同的側面用不同的角度，還有不同的學科，要有一個多學科交叉和融合這樣一個手段來回答同一個問題，比如做自閉症而言，對吧？我們要從基因、蛋白、行為、生物等多個方向去探索它，還要有醫護人員、康復團體的幫助。還有一個問題，自閉症和先天因素有很大關係，比如說遺傳。但後天因素對自閉症有什麼樣的影響呢？

仇子龍：確實會有的，因為自閉症是基因導致的，它其實又分很多種，比如說輕度、中度和重度自閉症。像我們研究的MECP2基因突變導致的自閉症是偏重度的。這個重度大概就是說後天的因素占的比例不大了。它先天就很嚴重，我們在後天再做康復、干預的效果其實是不顯著的。但是對於大大多數的自閉症孩子來說，他們其實是輕度和中度的。對於輕度和中度來說，這個後天的社會的環境成長是非常重要的，可以想見的是小朋友在兩三歲五歲之前生長的社會環境，會對他們的大腦產生非常顯著的影響。

所以我們現在的倡議就是說，自閉症的輕度和中度的自閉症，要儘快發現。我們要增加這個父母對自閉症背景的認知，知道有這麼一種疾病，不是說看著孩子一個人玩，不跟人家打招呼，你覺得沒事，那是不對的。他說不定有事呢？通過醫生的問診，看看他是不是有這個方面的傾向，有這方面缺陷，如果有的話，一定要趁早干預。早干預對早期的輕度和中度的自閉症起到相當大的康復的作用。

杜憶：仇老師說的是孩子出生以後，我們怎麼通過後天的環境干預來幫助這些自閉症孩子康復。我最近讀到一個文章，講的是孕期對自閉症的影響，比如母親如果是高齡孕婦的話，比如大於40歲，然後高齡的父親比如大於50歲，還有低出生體重或者早產兒，他們的自閉症發生率是會提高的。還提到孕期的時候服用葉酸可以降低這個自閉症的發生，不知道這樣的說法有沒有科學依據。

仇子龍：我們現在已經有大量的流行病學的研究，看這個孕婦在哪些因素會跟孩子以後是不是會走向自閉症或者自閉症傾向增加相關，我們現在已經確定的風險因素有孕期糖尿病，這個是在醫學報道里發現的，他們跟蹤了大量孕婦，出現了孕期糖尿病的孕婦，孩子出現自閉症的風險會增加。但我想這些都是風險因素。我個人認為這些通過後天的孕期糖尿病啊或者母親個別的過敏引起的自閉症，這其實是環境的一種誘發因素，它沒有改變基因。所以我個人認為出生之後早發現早干預的話，如果只是輕度、中度的自閉症，問題不大，因為沒有改變基因，所以基因本身並沒有變化，所以我覺得這點呢，社會增加認知是有好處的。如果是因為孕期糖尿病引起的兒童早期發育的障礙，就有可能通過後天的儘早的干預來解決的。

杜憶：您把人的基因轉移到猴子身上，這很神奇，怎麼把人的基因轉移到猴子身上的呢？剛剛您還提到克隆猴，你能給我講解一下嗎？

仇子龍：這個是一個我們叫基因工程的方法，比如說我們現在已經知道人的自閉症基因了，我們可以用兩種方法來製造動物模型，一種是把我們人的基因轉到動物的基因組裡去，比如轉基因或者用病毒攜帶的方法轉進去。還一種方法，我們可以用基因編輯去做，比如人有這個MECP2基因，猴子也有。如果我們去用基因編輯的方法去敲除猴子內緣的這個基因，也會讓他生病。這工作是我們一個同事做的，她在輩分上是我們的師姑，她和昆明的季維智長期合作製造了一個MECP2基因缺失的猴子，也出現了人類瑞特綜合症跟自閉症並發的癥狀。這也是一個基因編輯的一個猴子的模型。所以有各種方法來製造猴子的動物模型。

至於克隆猴，大家理解起來很簡單。孫悟空拔根猴毛變成一個猴子。如果是我們自閉症的猴子，拔下來一根猴毛也變出一個猴子，什麼意思呢？就是從我們自閉症的猴子身上取出一個細胞，把這個細胞的細胞核取出來，再找一個猴子的卵細胞，把這個卵細胞的細胞核去掉，然後把這個自閉症猴子的細胞核填充到這個細胞核中，這個細胞核里含有所有的遺傳物質，把這個細胞核跟這個受精卵融合起來。這個受精卵本身它即將成為一個小猴子，但它的遺傳物質都來自自閉症猴子。這個小猴子長出來以後，跟他的爸爸就一模一樣，因為它們的遺傳物質是一模一樣的。這就是克隆的原理。

杜憶：自閉症猴子有繞圈的刻板行為，還有社交障礙，但自閉症有很多癥狀。除了刻板行為和社交障礙之外，還會語言發育的障礙、情感障礙、智力障礙等，那有沒有其他的一些基因是跟這些癥狀有關係，國際上有沒有其他的團隊也用其他的一些基因編輯的手段造出了不同自閉症的模型呢？

仇子龍：實際上我知道你說的這個語言發育障礙，我舉個例子，為什麼用獼猴很難研究語言發育障礙呢?因為我們科學上認為獼猴沒有語言，它不是人類，所以怎麼用動物來研究語言呢？我們還有另外一種模型，它叫狨猴，它是一種生活在南美的猴子。狨猴相互之間會有類似於語言模式的交互的叫聲。我叫一聲，他回應一聲像聊天一樣。所以我們正和浙大的一位教授合作，在狨猴的腦子裡面操作MECP2基因，看它會不會對這個在融合這種交互性叫聲的這種交互行為中產生改變。在猴子裡面研究語言，這也是不容易的。美國、歐洲、日本在猴子上的研究很多，但我們認為目前在神經學上中國在此方面的研究上中國是領先的。

杜憶：自閉症還有一個亞類叫做阿斯伯格綜合症。患此病的孩子是有一些天賦的，比如數學、語言、音樂、美術、記憶力等等。既然叫天賦，可能就跟基因跟遺傳有關係，對吧？那到底有沒有發現哪些基因跟這些天賦有關係？

仇子龍：首先，如果說有一個公司要來測您的孩子的天賦基因，千萬別相信。天賦測不出來，是培養出來的。讓孩子上好的學校，找好的老師，他的天賦就能夠煥發出來。音樂、數學都是一樣。再好的天賦也得通過後天的培養，大師的老師都是大師。一方面，我認為天賦還是要通過後天來培養，但是有沒有天賦基因，我個人認為是有的，這就是為什麼莫扎特他成為莫扎特是吧？但是，我們還不知道哪些基因管天賦，莫扎特的基因是什麼？愛因斯坦的基因是什麼？所以通過對高功能自閉症的研究，希望在不遠的將來能夠有結果跟大家分享。

杜憶：能不能請您展望下未來，未來相關領域的技術會有怎樣的發展呢？

仇子龍：這個未來也許很近了，未來也許不用20年我們人類就可以無創的辦法來改變大腦的區域的活動，增加我們的機能。也許十年，我們對一些老年疾病、腦疾病有更好的控制方法。臨床醫療上已經在做基因治療帕金森症的嘗試了，相信會在未來5-10年內有很大改觀。

觀眾：父母雙方有一方得了自閉症，會有多大比例傳給孩子？

仇子龍：我會建議先做一個全家的基因測序，如果是基因缺失的話，像瑞特綜合症。如果父母不攜帶這個基因，第一個孩子是瑞特的話，它基因突變，第二個孩子肯定沒事。如果是母親攜帶，有過這種例子，母親攜帶但是不發病，它生出孩子呢就要通過做那個產前輔助生殖，找出那個不含有基因突變的胚胎就可以了，因為我們明確的知道基因是哪個。

您說的這個如果一方確定是的話，我們希望能找到基因是吧？雙方也是的，希望能找到這個基因是什麼，現在有很多輔助生殖的方法，可以在體外受精以後做試管嬰兒，看這個基因本身是攜帶基因突變的，還是不攜帶的。如果不攜帶，生出來就是一個健康的寶寶。所以這樣的話呢，需要一定去做一個基因診斷，能不能找到這個基因。但是很多時候不容易找到，我必須說，所以找到的話，這個就能很大程度上避免。

觀眾：孩子在出生之前有沒有方法確定他/她有自閉症呢？

仇子龍：不能，必須得等孩子出生以後才能知道。如果父母都是健康的，我們現在可以做一些產前的基因篩查，包括這個唐氏綜合症。這個是確診的，唐氏綜合症21染色體如果有三條，這是肯定會有唐氏綜合症的，其他的基因都不是有明確知道的的。關於自閉症檢測，北大心理學院的易莉老師在做這方面研究，它主要是讓小孩子看一個圖像，他/她的眼動模式，再通過機器學習的方法去預測這個孩子在未來會不會有自閉症。那自閉症如果是3到4歲確定，就已經晚了。易莉老師就想做，能不能做到半歲的時候，六個月的時候通過這個兒童表現出來異常的眼動模式，來推測他到三歲的時候會不會得自閉症，這個是非常有意義的。

END

編輯張耀峰排版張耀峰

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