ALK的王者之葯洛拉替尼：新耐葯突變也不怕！

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肺癌中中的肺腺癌，有一定比例的病人是ALK基因突變，這類突變的病人有多種靶向藥物可以選擇。

比如一代藥物克唑替尼，二代藥物布格替尼、艾樂替尼、色瑞替尼，和三代藥物洛拉替尼。

之前有新英格蘭雜誌報道，如果病人在ALK的三代藥物洛拉替尼耐葯之後，還可以用回一代藥物克唑替尼，因此ALK突變也被稱之為鑽石突變。

最近，艾樂替尼在中國獲批上市，有望可以讓病人在一線使用艾樂替尼。

下圖是一張肺癌ALK基因突變的靶向藥物選擇，以及各自的無進展生存期PFS比較圖。

從圖中，我們可以得知的是一線艾樂替尼或一線使用布格替尼，病人獲益的生存時間比先使用克唑替尼耐葯後再使用艾樂替尼更長，那為什麼不在一線就用呢？

ALK的藥物多，可選擇的多，但是卻不一定代表都能選擇的准。

ALK基因的耐葯突變很多發生在ALK基因自身，這導致耐葯機制就很複雜。

一個很典型的情況，某一種突變位點可能使用一種二代藥物可以控制，而另外一種藥物就不管用了，比如G1202R這個位點，一旦出現意味著ALK的一代和二代藥物都不行了，只能使用代號為3922的洛拉替尼，而一旦出現從未報道的耐葯突變，這情況就更加複雜了。

而很多時候病人往往在猜測和等待中耽誤了很多最佳的治療時機。

癌度今天繼續給大家分享一個病例，我們一起看這裡給我們的啟示，ALK突變的肺癌病人，雖然有葯可以吃，但也要能用得恰到好處。

案例介紹

2015年5月，一名40歲的女性病人因身體不適而入院治療，被確診為四期肺腺癌，病人從未吸煙。

病人在一個階段使用的是順鉑和吉西他濱的化療。

2015年10月，病情進展，也就是化療不再產生效果了。

2016年1月，由於之前有基因檢查EML4-ALK基因融合突變，這名病人開始了一線靶向藥物克唑替尼的靶向治療，效果很好，病灶縮小，且臨床評估為部分緩解。

但是4個月後，病人的病情進展，肝部出現了轉移灶。於是開始轉向吃ALK的二代藥物色瑞替尼。

2016年12月，病人由於胃腸道毒性而中斷治療。

2017年1月，經過了部分膽囊切除術，開始使用另外一種二代藥物布格替尼（AP26113），病人的病情一直很穩定，直至2017年5月，右腎上腺出現孤立性的進展。

由於這個病灶是局部進展，因此病人在2017年的7月進行了腎上腺的切除手術。

2017年10月，病人恢復使用布格替尼。當時的情況比較糟糕，病人全身轉移，腦部和腹膜淋巴結都出現了新的病灶。

對腎上腺切除的病灶做基因檢測發現了R1192P和G1202R突變，且這兩個突變都在同一條染色體上。

也就是這兩個突變可能都對ALK的功能產生影響，這就會讓用藥抉擇非常複雜，這是之前從未有過的情況。

如之前所說，只要有G1202R這個位點，其實病人現在使用的布格替尼已經不行了，只有ALK的王者葯洛拉替尼。

但是由於出現了從未報道的R1192P這個東西在裡面摻和，這就讓3922是否管用存在一定的疑惑。

2017年10月18日，病人簽署協議同意使用洛拉替尼治療，2個月之後，增強CT的全身掃描確定了治療效果非常好，病人達到了完全緩解，也就是所有可見病灶都消失了。

目前病人仍在繼續使用洛拉替尼，沒有出現病情進展的情況。

討論分析

上面這個案例中，病人用了四種ALK的靶向藥物，而且也確實從靶向治療中獲益了，但是遺憾的是有效的時間都不是很長。

我們來說一下R1192P，這個位點在神經母細胞瘤中有報道，有可能是影響激酶結構區。一些模擬實驗表明，這個突變是增加了ALK蛋白的活性。

這裡需要注意一下，這也就是為什麼測基因檢查需要一管靜脈血，也就是通過血液的白細胞測序過濾病人的自身影響，將腫瘤基因突變給找到，避免一個可能的壞突變給漏掉了。

基因檢測的分析其實是非常重要的，有一些新的耐葯突變位點可能是一些機構分析不出來的。

我們來看一下，R1192P和G1202R是如何產生的呢？

體外試驗證明R1192P產生後對色瑞替尼耐葯，但是對克唑替尼和洛拉替尼不構成耐葯。因此這個耐葯位點可能是在病人使用色瑞替尼治療時候產生的。

R1192P對布格替尼不構成耐葯，但是G1202R可以。因此G1202R是在病人使用布格替尼的期間產生的，使用洛拉替尼之前的樣本基因檢查分析也確實證明了這一點。

但是不管G1202R是什麼時候產生的，是否還有新的R1192P出現，洛拉替尼還是很有效，病人的病情獲得了較好的控制。

那麼下一個問題是，病人需要繼續吃洛拉替尼嗎？一直吃洛拉替尼耐葯後怎麼辦？不是說可以吃會一代克唑替尼嗎？

是的，有這個可能性。

但是那個是病人同時存在兩個基因突變，C1156Y和L1198F突變，也就是病人同時具有這兩個突變位點，其他的突變位點沒有的情況下才可以。

這麼一說可能就容易理解了，洛拉替尼算是很多人的一個最後的一個葯。這個藥物耐葯後續辦法就太少了。怎麼辦？

對於這個問題暫時沒有標準答案：

癌度的一位讀者曾經分享過他真實的抗癌經歷，在出現耐葯後，用效果好的三代葯吃一段時間，再通過化療打壓一下耐葯變異，重新用回之前耐葯的ALK二代藥物色瑞替尼等。

三代藥物見效就收，採用其他治療維持，好鋼要用在刀刃上。

參考文獻：

Baglivo S, et al., Dramatic Response to Lorlatinib in a Heavily Pretreated Lung Adenocarcinoma Patient Harboring G1202R Mutation and a Synchronous Novel R1192P ALK Point Mutation. J Thorac Oncol. 2018 Aug;13(8):e145-e147.

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