無創DNA產檢，可信嗎？

來自專欄生物醫學站

事情大概是這樣的：

一個有過不良孕產史的孕媽媽，在產檢時要求醫生做「更加全面準確的檢查」，好確保胎兒健康。於是，醫生建議直接做「無創DNA檢查」，檢查結果顯示「低風險」。醫生認為沒有異常。

後來，這位孕媽媽在省級醫院做四維彩超時，發現胎兒發育遲緩等異常，三周後複查B超時，仍然顯示胎兒多項指標異常。期間多輪諮詢不同醫生（共3位），醫生都依據「無創低風險」做出「問題不大」的判斷後，孕媽媽放棄了再去做「高風險致死率和感染率的檢查」（穿刺檢查）。

十月懷胎，生下男寶寶，卻發現有「13號染色體長臂缺失綜合症」、「腦發育不良」等缺陷疾病。

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造成這個悲劇是多方面原因。本篇僅從孕婦產檢需求角度，來講講無創DNA產檢到底可不可信。

我們都知道，孕婦做產檢是為了能生下健康寶寶。那你知道，胎兒最常見的是哪些疾病嗎？ 目前在中國有哪些產檢的有效手段嗎？

可能，你第一個反應過來的就是「唐氏疾病」，因為經常能聽到孕婦產檢要做「唐氏篩查」。

確實如此，21-三體綜合征（唐氏綜合征）的發病率高達 1/800，表現為先天智力低下、生長發育遲緩，常伴有五官、 四肢、內臟等方面畸形。這是一種染色體非整倍體異常的疾病，而這類疾病總體發病率占出生胎兒的 1/300，除了剛才提到的唐氏綜合征，還有18-三體綜合征、 13-三體綜合征和一些性染色體三體型及 X 單體型。

佔比 80%～90%染色體疾病：唐氏綜合征、愛德華綜合征、帕陶綜合征。

唐氏綜合征（Down syndrome）

唐氏綜合征又稱 21 三體綜合征 （T21）， 是由於21 號染色體上多了一條所引起的常染色體疾病，在新生兒中發病率約為 1/800。

患兒核型絕大多數（92.5%）為單純型 21 三體，即47，XX，（XY），＋21；少數為易位型或嵌合型。

單純型 21 三體的發生率與母親的生育年齡關係密切，孕婦年齡越大生育 T21 的比例就越高。

愛德華綜合征（Edward syndrome）

愛德華綜合征又稱 18 三體綜合征（T18），是由於18 號染色體上多了一條所引起的染色體病， 在新生兒中發病率約為 1/4000，患這種疾病的胎兒出生後不久死亡。

患兒核型大多數 （80%）為單純性18三體，即 47，XY（或 XX），＋18；另外10%患者為嵌合體，即 46，XY（或 XX）/47，XY（或 XX），＋18；其餘為各種易位，主要是 18 號與D組染色體的易位。

帕陶綜合征（Patau syndrome）

帕陶綜合征又稱 13 三體綜合征（T13），是由於13號染色體上多了一條所引起的染色體病，在新生兒中發病率約為 1/15 000。

患兒核型大多數為遊離型 13三體，即 47，XX（或 XY），＋ 13。其餘的為嵌合型或易位型。

易位型通常以 13 號和 14 號染色體羅泊遜易位居多。

而本次事件出現的「13號染色體長臂缺失綜合症」不屬於以上任何一種，而是一種罕見病。

國內有關13號染色體長臂部分缺失的報道較少，而且13號染色體長臂部分缺失的病例多數源自新的突變，染色體斷裂頻率是較低的，但病毒、化學物質、電離輻射等可造成異常綜合征。

疾病表現：

如果是近端缺失而不涉及 q32 的區域，則有輕度至中度的智力障礙、輕度畸形和生長遲緩。

如果缺失包括 q14 區，則易患視網膜母細胞瘤。

較遠端缺失且至少包括 q32 區域，則常導致嚴重的智力障礙，生長遲緩或重度畸形，包括小頭、中樞神經系統缺陷、肢 短畸形、眼缺陷及胃腸畸形。

包括 q33 － q34 的最遠端缺失 則會引起嚴重的智力障礙，但一般不會引起生長遲緩和畸 形。

儘管大部分13 號染色體 q14 區缺失的患者會出現視網 膜母細胞瘤，但估計仍有13% －20%的患者不會引發視網膜母細胞瘤。

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嘮嘮叨叨講了一些胎兒疾病，現在開始進入正題，講產檢內容。

常用的產檢指標有血清學篩查標誌物和超聲篩查指標 。如下：

1、妊娠相關血漿蛋白 A（PAPP-A）

PAPP-A反映胎兒在母體內生長發育狀態，在妊娠 12 周前測定最合適。

2、甲胎蛋白（AFP）

有開放性神經管缺陷、腹裂等，AFP 濃度會升高， 而有 T21 時，AFP濃度會降低。

3、人類絨毛膜促性腺激素（hCG）

β-hCG 對 T21、T18、 T13 有極高的檢測率，因其敏感性及穩定性，一直被作為孕早期、中期必做的篩查指標。

4、遊離雌三醇（uE3）

uE3 在孕中期變化最大，隨孕齡增加而上升，而T21 則明顯降低，需正確核對孕齡。

5、抑制素 A（Inhibin-A）

在妊娠 10～12 周處於分泌高峰期，15～25 周之後處於分泌期的穩定狀態，而 T21 時呈分泌高水平。

6、胎兒頸項透明層（NT）

NT 是胎兒頸部皮下的無聲帶，位於皮膚高回聲帶 與深部軟組織高回聲帶之間， 在孕 11～13+6 周 NT 增 厚與很多染色體異常有關。

7、心室內強回聲點

心室內強回聲點在中期妊娠發生率為 1.5%～4.0%，回聲指標使胎兒患T21 的風險增加了 4 倍。

8、輕度腎盂擴張

輕度腎盂擴張是指各孕齡腎盂前後徑小於 10 mm，不伴有腎盞的擴張。 有研究認為 腎盂輕度擴張使胎兒患 T21 的風險增加了 1.5 倍。

9、脈絡叢囊腫

約 2%的胎兒在孕 12～24 周會出現脈絡叢囊腫，與染色體異常有關，特別是 T18。

10、鼻骨缺失或發育不良

唐氏兒易發生鼻骨缺失 或發育不良，它結合 NT及產前血清學篩查，可使產前篩查檢查率提高到 90%。

而產檢方案呢，有針對孕早期和孕中期的。

孕早期（孕 9～13+6 周）篩查方案

早孕期三聯篩查方案（胎兒頸後透明層 NT 值+PAPP-A+β-hCG） 檢出率高達82%～87%。

孕中期（15～20+6 周）篩查方案

孕中期三聯篩查方案孕中期三聯篩查方案 （AFP+uE3+hCG）為最先使用的篩查方案，其檢出率高達 70%。

孕中期四聯篩查方案 （AFP+uE3+hCG+Inhibin-A） 對孕 15～20+6 周的妊娠婦女行孕中期四聯篩查，該篩查方案檢出率為 81%。 但是在我國基層地區很難大範圍推廣，因為該方案的指標多，增加了篩查成本且統計分析複雜。

整合篩查

整合篩查是妊娠婦女既做早孕篩查又做中孕期篩查，只有在所有的篩查都完成後才向患者告知篩查結果，然後綜合 2 次篩查的結果來計算孕婦患 T21 的風險率。

主要包括：血清學整合篩查和全面整合篩查（血清學整合 篩查+NT），血清學整合篩查其檢出率為 85%～88%，全 面整合篩查其檢出率為 94%～96%。

酌情篩查

將孕婦分為高風險、臨界高風險和低風險三組，對高風險組直接推薦進行產前診斷，低風險組則終止產前篩查， 僅對臨界高風險組繼續進行孕中期篩查，然後整合早、中孕期篩查結果來決定是否需要進行進一 步的產前診斷，其檢出率為 88%～94%，因此被認為是目前最好的篩查策略。

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那麼無創 DNA產檢是怎樣的一個存在？

1997 年 Lo等首次報道發現母體外周血漿中存在胎兒遊離 DNA，近年來研究表明，母體外周血漿中胎兒遊離 DNA 含量佔全部遊離 DNA 的 5%～30%，新一代高通量測序技術可以檢測到這些胎兒的遊離 DNA，檢測準確率達到 99%以上，包括對 21、13、18 號非整倍體異常檢測。

適用人群包括：

1、 血清學篩查顯示為常見染色體非整倍體臨界風險的孕婦；

2、 有介入性產前診斷禁忌證者，如：先兆流產、發熱、有出血傾向、感染等孕婦；

3、 就診時患者錯過血清學篩查最佳時間，或錯過常規產前診斷時機，但要求降低染色體疾病風險的孕婦。

但也存在局限性：

1、如該方法不適宜檢測：染色體中的嵌合體型、易位型、微缺失、微重複等結構性異常（無創 ＤＮＡ 基因篩查無法檢測微小的片段缺失、重複）；

2、懷有多胞胎的孕婦 （無創 ＮＤＡ基因篩查目前僅適於單胎或雙胎不合併其他任何異常的孕婦）；

3、孕婦本人為染色體非整倍體疾病患者（夫妻雙方任何一方染色體異常均無法做無創ＮＤＡ 基因篩查）；

4、孕婦近期接受過異體輸血、４周內接受過引入外源 ＤＮＡ 的免疫治療、移植手術、幹細胞治療等（這些情況均會造成孕婦體內殘留第三者的DNA片段，從而造成無創 ＮＤＡ 基因篩查結果準確性不高，易錯篩）。

5、鑒於當前醫學檢測技術水平的限制和孕婦個體差異等不同原因，有可能出現假陽性或假陰性。

6、對於極少數血漿中胎兒遊離DNA濃度過低的孕婦，存在失敗可能性 ，需再次抽血取樣，檢測周期延長。

7、該檢查和血清學唐篩比較費用較高。

看到這裡你能明白無創 DNA 篩查可準確的檢出 13-三體綜合征、18-三體綜合征、21-三體綜合征，但無法準確檢出染色體微缺失等情況。

為什麼產前DNA檢測是有「必要的」？

像普通的血清學唐氏篩查準確性只有６０％～７０％，極易錯篩漏篩，對於錯篩的可以進一步用無創DNA基因篩查或者羊水穿刺的核型分析來進一步檢查胎兒是否存在三體的疾病。

但羊水穿刺可能會造成胎兒的一些不必要傷害，如早產，宮內感染 和小几率的流產，所以建議先做無創DNA基因篩查，配合其它產檢結果，若有問題再做羊水穿刺，減少人為性對胎兒的傷害。

所以，無創DNA產檢有局限性，不能替代傳統血清學指標等產檢，也不能作為產檢結果判斷的唯一憑證，而是作為產檢手段的一個補充，來提高產檢結果的準確率。

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