前沿 | 當AI遇上免疫療法，下一代抗癌抗體呼之欲出

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以抗PD-1/PD-L1的免疫檢查點抑製劑為代表，腫瘤免疫療法在近年來在全世界範圍內，給癌症治療帶來了重大變革。在巨大成功之下，科研人員也正在開發下一代腫瘤免疫療法，以提高它們的效果，延長它們的耐久。近日，利用人工智慧（AI），我們在創新腫瘤免疫療法的設計上，取得了可喜的進展。

先來說說癌症。肺癌、乳腺癌、結直腸癌、黑色素瘤、乃至淋巴瘤等常見癌症會通過免疫抑制的機制，逃脫免疫系統的監控。而當下的免疫療法正是通過抑制PD-1/PD-L1或是CTLA-4， 「鬆開剎車」，讓免疫系統對癌細胞進行殺傷。這種療法對部分患者而言有很好的效果，但無法從中受益的患者，依然是多數。

研究人員們發現了一些背後的原因。原來，腫瘤會產生一種叫做TGFβ的分子，對免疫檢查點抑製劑產生抑制效果。利用Insilico Medicine的AI技術，約翰·霍普金斯大學醫學院（Johns Hopkins University School of Medicine）的科學家們對TGFβ的通路進行了分析，並發現這條通路在多種癌症里的激活與FOXP3相關，而這正是調節性T細胞的標誌。調節性T細胞在許多腫瘤中有著浸潤，它會抑制免疫反應，導致較差的癌症預後。

為了挑戰這一難題，研究人員們發明了一種叫做Y-trap的雙功能性免疫療法。這款療法由兩部分組成，一部分是針對特定免疫檢查點的抗體，另一部分則能讓免疫抑制分子失效。基於這一設計，他們帶來了兩款具體的Y-trap，分別靶向CTLA-4/TGFβ與PD-L1/TGFβ。

早期的研究表明，相比單獨的CTLA-4抗體，同時靶向CTLA-4/TGFβ的Y-trap能有效地消除調節性T細胞的影響。「這款Y-trap不僅能讓CTLA-4失效，還能干擾對腫瘤維持調節性T細胞而言至關重要的TGFβ反饋循環。」這項研究的負責人Atul Bedi博士說道。

▲Y-trap的設計（圖片來源：《Nature Communications》）

更令人驚嘆的是，在抗PD-1療法ipilimumab和pembrolizumab無法奏效的腫瘤里，這些Y-trap抑制腫瘤生長和傳播的效果非常明顯。同樣，靶向PD-L1/TGFβ的Y-trap在實驗中，抑制腫瘤生長的效果也比現有的PD-L1抗體要出色。

「由於這些免疫機制在許多癌症中都存在，Y-trap有望對提高腫瘤免疫療法的效果帶來重大影響。」 Bedi博士評論道。

▲Insilico Medicine首席執行官Alex Zhavoronkov博士（相關閱讀：未來已來？ | 葯明康德全球論壇實錄）

「Atul Bedi博士的團隊正在創造腫瘤免疫療法的歷史，我也很高興看到Insilico的生物信息學與人工智慧管線能協助他們推進強大的靈活的平台。我期待看到Y-trap能拯救癌症與其他疾病患者的生命。」 Insilico的創始人兼首席執行官Alex Zhavoronkov博士說道。

我們期待Y-trap能為腫瘤研髮帶來更多欣喜，並為患者帶來下一代創新腫瘤免疫療法！

參考資料：

[1] Bifunctional immune checkpoint-targeted antibody-ligand traps that simultaneously disable TGFβ enhance the efficacy of cancer immunotherapy

[2] Researchers develop new technology platform for cancer immunotherapy

[3] Johns Hopkins spinout spotlights a showcase animal test for antibody-ligand I/O traps — matching checkpoints with a rein on Tregs