哈佛研究：低碳水化合物飲食增大死亡風險

來自專欄 Kelly與吃的營養與流行病學2,351 人贊了文章

全文3200多字，太長不看可以直接跳到第④部分，有總結。

應該這幾天大家都知道這篇文章了：Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis，碳水化合物攝入與死亡率的關係和Meta分析。

它的主要發現是：過低的碳水化合物攝入比例（從<50%的時候開始）會導致死亡風險上升和預期壽命減少；而且，如果碳水化合物是被動物蛋白、動物脂肪代替的，比如肉類和動物油，那麼增加的死亡風險會更多。

說成一句人話就是：就這篇文章的結果而言，長期來看，以動物肉和動物脂肪為主的生酮飲食很可能會讓人死的風險更高、讓人死得更快。

而且，這一份研究相對來說結果比以往清晰得多，證據等級也非常高，可以看作是一個很有分量的錘了。

①補一點基本常識：醫學研究證據效力等級

我想吐槽這件事很久了。

知乎上很多營銷號，用一兩篇證據效力等級金字塔上非常低級別的研究證據蒙你們說生酮飲食一點危害都沒有，比如哪幾個病人的個例，以及什麼動物實驗，細胞實驗，以及這張圖上沒有列出來的一些樣本小、有偏倚、不隨機、沒盲法的所謂試驗等等。

這些都在哪裡？都在這個塔上的very low這個level這。

Very low什麼意思？非常低級！

所以，對於循證醫學而言，如果多篇人群隊列研究（cohort study）乃至RCT（隨機對照試驗）的結論和少數幾篇動物實驗（animal research）和細胞實驗這樣的體外試驗（in-vitro research）相左，那麼胳膊擰不過大腿，直接後面幾個低等級證據pass。

所以，在這篇文章的評論區，我不想再看見任何一個裝傻或者真蠢的杠精，給我舉著單獨一篇低質量的研究，跟我說大樣本隊列以及它們合併在一起做出來的meta分析是如何如何與之相反並且因此是錯的。

這種狗攆摩托不懂科學的評論，看到一條刪一條。

over。進入正題。

②這項研究之前的研究進展

<注意：非專業人士如果實在看不懂本段內容可以選擇跳過，不影響閱讀理解。>

在此研究之前，低碳水化合物飲食，也就是你們更熟悉的「生酮飲食」，雖然被各種短期研究證明可能會有一些改善各種慢病相關指標的作用，但長期來看是否對身體健康有負面影響，一直尚未明確。

幾項來自美國、希臘，以及瑞典女性人群的大樣本隊列研究，都發現低碳水化合物飲食會增大死亡風險。但也有研究，比如一個來自瑞典人群（男女皆有）的研究，是認為低碳水化合物飲食不會增大死亡風險。另外PURE研究還發現碳水化合物供能比過高的時候會增大死亡風險。（這裡提到的所有研究都可以在哈佛這篇新研究的引用里找到，我這裡就不加鏈接了。）

如果簡單以傳統的線性的高低比較計算危險比的思維去考慮問題，這顯然是尚存爭議的。而且，即便是綜合在一起做meta分析，結果也不是很清晰。

比如2013年的一篇，它算出來的低碳水化合物飲食對死亡風險的影響，雖然效應統計學顯著，但是95%置信區間的下限是1.07和1.01，它們還是仍然非常接近1。

傳統的概率理論不允許我們說95%置信區間就是95%幾率包含真實的那個風險比，因為真實的風險比是確定的一個值，它要麼就是在這個確定的置信區間里，要麼就是不在。即便如此，由於95%置信區間產生的原理（感興趣的各位可以自己在知乎上搜索相關科普），作為流病搬磚工，我們通常相信，如果95%置信區間比較窄、而且離1比較遠的時候，我們發現的這個關係更清晰，意義更重大。

因此，到底長期來看生酮飲食是不是有害的，嚴格來說之前一直是沒有特別好的critical blow的。

③然後我們就迎來了一項求錘得錘級別的發現。

<注意：非專業人士如果實在看不懂本段內容可以選擇跳過，不影響閱讀理解。>

這項來自哈佛大學的Brigham and Womens Hospital的研究由兩個部分組成。第一個部分是一項由來自4個不同的社區的15428名45-64歲的社區居民組成的、平均隨訪年限長達25年的大樣本隊列研究，而第二個部分則是把這一隊列研究和此前的幾項隊列研究合併進行的總共涉及432179人的meta分析。

首先，根據論文中報告的人群特徵表格，這群人的一個大致的形象是：中老年人，白人和黑人為主，整體超重，受教育程度一般，而且甚至還有少量的糖尿病、高血壓患者。

因此，這個人群，個人認為整體上是對膳食帶來的代謝壓力更敏感的，也即：理論上會比在年輕人中做「效果更好」。

第二，營養流行病學研究肯定要關注的：受訪人群的能量分布。在按碳水化合物供能比五等分之後，五個組的總能量攝入量[ kcal (sd) ]分別是1558 (11)，1655 (11)，1660 (11)，1646 (11)，1607 (11)，而對應的碳水化合物供能比[ % (sd) ]則是37% (5.7)，44% (2.5)，49% (2.2)，53% (2.8)，61% (6.3)。整體來看，這樣的人群分布可以排除低碳水化合物飲食者由於能量攝入過量引起死亡風險增加的問題；而且，碳水化合物供能比的分布比較寬，也讓我們更關注的對更低段（碳水化合物供能比<30%）的估計擁有更好的可靠性。

另外，雖然收入狀況應該是個重要的混雜因素，也即，更有錢的人因為可以獲取更好的醫療服務和食品，可能死亡風險更低，但是這篇研究恰好是碳水化合物供能比越低的人越有錢（肉眼觀察即可見到趨勢，統計學檢驗也印證了），因此這個因素就算有影響，可能也反而是削弱結果的強度。

然後是方法。他們的第一個部分的隊列研究，在方法學上的亮點是，首次跳出了傳統的高低線性劑量反應關係的思維，選擇用比一次方程更高階的曲線來擬合。這讓他們可以發現一些U形、J形等等更高次的變化關係。而且，他們放棄了傳統的把數據分組轉換成分類數據比較的傳統思維，而是直接使用曲線來擬合連續的數據，這樣可以更好地「榨乾」各個數據點提供的信息。

而他們最後的發現也就非常好地解釋了為什麼之前的結果不那麼理想。

這是這些哈佛的研究者用ARIC隊列的人群做出來的結果。

當碳水化合物供能比低於50%的時候，死亡風險是開始上升的。所以，如果你分組不當，把50%以下的這些更高死亡風險的人和50%-65%這部分「正常飲食」的人分在一起，或者即便分組恰當，但像以前的研究一樣嘗試尋求線性的或者單調的關係，那麼合併之下，高中低三個組都可能包含數量相去不遠的死亡風險高的人。這樣一來，碳水化合物供能比變化帶來的死亡率變化被掩蓋掉了一大部分真的太正常了。

此外，當他們把自己的隊列人群和其他人的研究的人群當中高碳水化合物那部分人截掉了，選擇中等和低碳水化合物攝入的人合併在一起做了meta分析之後，他們發現，總的來看，即便納入了之前報告不增大風險的Nilsson的研究，低碳水化合物飲食增大死亡風險的關係仍然是顯著存在的，而且離1相對還更遠了。

而且，由於他們遵循的meta分析方法是前面那篇2013年的分析低碳水化合物飲食和死亡風險的系統綜述的方法，也就意味著他們納入的隊列研究應該不會有遺漏，因此這篇研究的效力理論上是有可能達到牛津循證醫學證據分級的最高等級1a級別的。（當然，循證醫學不是我的研究方向，如果估計失誤，請同行不吝指正。）

除此之外，這篇研究還有一個有意思的發現，那就是雖然用動物來源的蛋白質和脂肪替換碳水化合物會增大死亡風險，但用植物來源的蛋白質和脂肪替換碳水化合物則反而可以降低死亡風險。這證明脂肪和蛋白質的來源可能影響了碳水化合物供能比和死亡率之間的關係。

但是，作者也提到，這樣的植物來源蛋白質、脂肪替換碳水化合物的人相對比較少，因此他們還未能確切地分析這種膳食模式和其他膳食模式相比孰優孰劣。因此，我們現在仍然還不能下結論說這種吃法一定比目前的MyPlate、DASH、地中海飲食等等都更健康或者更差。

考慮到植物性食物和動物性食物之間脂肪酸種類比例的差異、蛋白質氨基酸結構和組成比例的差異，以及一些具有生物活性的物質比如大豆異黃酮、植物甾醇之類的植物化學物的含量差異，這一方面也許深挖下去還有更多有意思的發現。

④總結

Anyway，一個給吃瓜群眾的（盡量通俗的）版本：

第一，哈佛的研究者這次找到了一個更合適的數學模型，這讓它能比之前的研究更貼切地描述碳水化合物攝入與死亡風險之間的關係。

第二，不出意外的是，他們的結果也確實比以前的研究清晰得多、分量也更重。這篇研究可能是我們目前有的各篇論證低碳水化合物飲食增大死亡風險的研究中最接近實錘的一個。

（也因此，才能發在柳葉刀的子刊上吧。畢竟前面的研究最好的也只是發在一些只是營養流行病學小領域內有影響的雜誌……）

第三，根據這篇研究以及前面諸多隊列研究的結果綜合下來看，這些高等級的證據比較一致地表明，各國膳食指南中推薦的50%-65%的膳食碳水化合物供能比目前仍然是最合適的；而像某些生酮飲食菜譜那樣，要求多吃肉和動物油直到碳水化合物供能比低於20%，是「不值得鼓勵的」，因為這樣做真的可能會明顯增大未來的死亡風險，也即，有害健康。

（當然了，如果你覺得用一小部分期望壽命換來多吃這麼多年肉是划算的，那……也算是一種個人選擇吧。）

第四，就研究者在論文中提到的那樣，如果你出於某些原因，一定要堅持低碳水化合物飲食，那麼盡量使用植物來源的蛋白質和脂肪替換碳水化合物，會比用動物來源的好一些。但目前的證據還不足以證明這樣吃比其他膳食模式都健康，反之亦然。

以上。

更新

有人提出了一些針對這篇研究的效力的質疑，我在這裡一一回復。

Q1：原文沒有排除不相干的死亡理由。

A1：原文發現心血管病相關死亡和非心血管病相關死亡都因此增加了。

在討論部分。去讀一下原文吧。

Q2：受訪者的記憶不可靠。

A2：事實上，在營養流行病學研究里，由受過訓練的調查員使用標準碗、標準盤、標準杯和食物圖譜一對一進行詢問輔助受訪者回憶的食物頻率問卷最後得到的攝入數據是可以有足夠的效度和信度供研究的，這一點不僅由作者之一在1985年發表過信效度研究確認過了，也由三十多年來的無數營養流行病學研究反覆證實過了。

另外，隨訪調查是總稱，一對一面談（interview）是形式，問卷調查是工具。所以其實說「用隨訪調查取代問卷調查」就相當於說用知乎取代python。。。

Q3：光是美國四個社區的飲食方式代表不了所有人。

A3：是，那也要看你研究的是什麼問題。如果是研究各人之間內褲的牌子的分布，那很可能代表不了中國人，因為美國流行的牌子跟中國不一樣很正常。但這是關於「人」的「飲食健康」，我們和美國人吃的高度相似營養成分的動物和植物，也都是homo sapiens這個物種，唯一的區別是美國人的膳食結構比較極端的比中國人更多，因此他們能更好地體現我們想看的低碳水化合物供能比那一部分的數據。說完全沒有參考價值是不對的。

Q4：影響死亡率的因素確實還有很多。

A4：研究者已經調整了影響比較大的因素了，比如吸煙等等。剩下的壓力、熬夜、遺傳因素之類的，以目前研究得到的結果來看，壓力、熬夜之類的因素，HR指示的效應幅度非常小，還不足以成為關鍵的干擾因素；而嚴重縮短壽命的基因疾病，則基本不會讓病人活到45歲。

Q5：meta分析的數據會注水。

A5：其實這篇研究使用的方法是遵循一篇已發表的系統分析的方法，而且從結果來看納入的研究質量都在牛津證據分級2b甚至到1b級別，屬於非常高質量的證據，因此不存在注水的問題。

Q6：真正有價值的研究是RCT。

A6：其實，低質量的RCT和單獨的隊列研究一樣在牛津循證醫學證據分級標準的2a級別，即便最後得到非常窄的95%CI的單獨一篇RCT研究也只能達到1b級別，而這篇研究因為是對多個大隊列的薈萃分析，理論上最高可以達到最好的1a級別。

另外，對於這種需要長期堅持一個膳食模式的研究，由於膳食天然的難以設盲的特性，還有人性的複雜帶來的長期來看的依從性低，以及潛在的倫理問題，開展長達25年的RCT實際上已經是不可能的了。因此，如果要觀察低碳水化合物供能比的膳食在長期的安全性，人類目前最好的工具是多中心大樣本隊列研究以及對現有各個隊列研究的薈萃分析。

行文倉促，學識有限，如有錯漏之處，煩請各位同行不吝指正。感激不盡！

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