滋養型和腫瘤依賴型B細胞受體信號調控新機制

2018年9月12日，清華大學生命學院劉萬里研究組在血液學領域頂級醫學期刊《白血病》（Leukemia）在線發表名為《MARCKS調控滋養型和腫瘤依賴型B細胞受體信號》（MARCKS regulates tonic and chronic active B cell receptor signaling）的研究論文，報道MARCKS通過改變細胞質膜張力，進而調控滋養型和腫瘤依賴型B細胞受體信號的嶄新分子機制，為B細胞缺失（例如，免疫缺陷綜合征）和B細胞過度增殖（例如，B細胞癌）等相關疾病的治療提供了新的潛在的藥物靶點。清華大學生命科學學院2018年1月份畢業的許晨光博士為本文核心第一作者，劉萬里研究員為本文的核心通訊作者。本研究需要大力整合分子免疫學、細胞生物學、高精度活細胞成像和生物物理學等不同學科的交叉優勢，在研究過程中得到了國內外同行的大力支持。

B淋巴細胞作為抗體免疫應答過程中的重要參與者，維繫著人類的健康，B細胞質膜表面的B細胞受體（BCR）發揮識別外來病原體抗原後啟動免疫活化的作用。劉萬里研究組的前期大量工作揭開了抗原識別介導的BCR免疫活化的多重神秘面紗。然而，BCR除了發揮抗原介導的免疫活化這一關鍵作用之外，還通過滋養型BCR信號為外周淋巴系統的正常B細胞提供存活支撐，以及通過腫瘤依賴型BCR信號為部分惡性增殖的B細胞癌細胞提供存活和增殖信號。滋養型和腫瘤依賴型BCR信號通常處於較為微弱的水平，由於缺乏靈敏有效的檢測方法，幾十年來該領域的研究進展較為緩慢。但是該領域的研究具有重要的基礎和臨床免疫學意義，因為滋養型BCR信號缺乏可能導致原發性免疫缺陷綜合征，另外，高達80%的淋巴癌和白血病為B細胞類型的血液腫瘤。

針對此研究的難點所在，劉萬里研究組積極應用基於全內反射、共聚焦及超分辨三種熒光顯微鏡的高精度成像系統，對調控滋養型和腫瘤依賴性B細胞受體信號的分子機制進行了系統地研究。首先利用活細胞高速高解析度單分子成像和軌跡追蹤演算法，該論文發現PKCβ，STIM1和IP3R1/2/3信號分子影響BCR在靜息態B細胞質膜上的側向布朗運動速率，進而影響BCR信號強度。進一步的分子機理研究表明，這三種分子通過調節MARCKS與質膜內葉的結合強度而影響BCR的運動速率。質膜解離狀態的MARCKS或者MARCKS基因敲除顯著降低BCR的側向布朗運動，與之相反質膜結合狀態的MARCKS或者MARCKS過表達顯著增加BCR的側向布朗運動。體外和體內的功能性實驗均揭示，質膜結合狀態的MARCKS顯著抑制B細胞腫瘤細胞（BJAB和HBL1）的增殖和小鼠原代B細胞的存活。在精細分子機理層面，該論文發現質膜結合狀態的MARCKS通過擾亂膜皮層微絲骨架和質膜內葉之間的相互作用來增加BCR側向移動速率，並因此減少BCR納米簇程度，導致抑制滋養和慢性活化的BCR信號強度。

因此結合高速高解析度活細胞單分子成像系統和單分子軌跡追蹤演算法，該論文揭示MARCKS為調控滋養型和腫瘤依賴性B細胞受體信號的新型分子，其在生理和病理條件下通過調節細胞骨架和質膜相互作用來調節BCR信號的強度，為B細胞癌細胞的治療提供新的潛在的藥物靶點。更重要的是，該論文從一個嶄新的角度為B淋巴細胞的滋養信號、腫瘤惡性增殖信號研究提供全新的研究靶點和研究思路，為探索相關疾病的致病機理、以及藥物研發等提供新的理論依據。

劉萬里研究員研究組一直致力於使用新型的高速高解析度的活細胞單分子熒光成像技術，結合傳統的分子免疫學、生物化學和生物物理學研究手段，對B淋巴細胞免疫識別和免疫活化的動態過程、分子機制、及其與疾病的相互關係進行研究，回國獨立工作以來，以通訊作者身份發表多篇論文：Science Immunology、J Exp Med、PNAS、eLife（2015和2017）、J Cell Biol、Nature Communications（2015和2017）、Science Signaling、Cell Research（2014和2018）、Cell Reports、J Immunol（2013和2014和2017）、Eur J Immunol.、Frontiers in Immunology、Trends ln Immunology等。《Leukemia》論文的發表是劉萬里研究組對B細胞基礎免疫學領域的新貢獻。該研究由國家自然科學基金委、科技部、青年千人計劃、清華大學免疫學研究所和CLS提供經費支持。

圖. MARCKS的膜結合狀態調節B細胞受體（BCR）的信號強度

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