佇立東方，單挑整個世界 | 專訪細胞組計劃的中國科學家郭國驥

佇立東方，單挑整個世界 | 專訪細胞組計劃的中國科學家郭國驥

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本文是駐波對第一個哺乳動物細胞圖譜的繪製者，浙江大學郭國驥教授的專訪。包含圖片8張，預計閱讀時間11分鐘。

談到2017年全球生物領域的最熱話題，「人類細胞圖譜計劃」 必然是最先出現的詞條之一。利用單細胞測序技術的人類細胞圖譜計劃不久前得到了扎克伯格夫婦和各國政府的鼎力支持，堪比下一個「人類基因組計劃」。在幾乎所有目光和財力都集中在以Broad Institute為首的歐美頂尖機構的情況下，浙江大學郭國驥團隊出人意料地成為最大「黑馬」，完成全球第一個哺乳動物細胞圖譜的繪製工作，一篇《Cell》論文於無聲處聽驚雷，在全球學術界的最前沿引起轟動。一個初出茅廬的年輕教授單挑了整個學術界，這背後是一帆風順還是幾經波折？駐波的採訪小隊有幸深入這篇里程碑工作的背後，為你帶來這位一鳴驚人的青年教授親口講述的科研故事！

細胞和人類細胞組計劃

1839年，德國科學家施萊登和施旺首次定義了生命體的基本單位——細胞。近200年來，關於細胞生物學的重大發現不絕於耳，細胞核、細胞器、cell cycle、cell skeleton——這個微小的生命元吸引了無數科學家的狂熱追逐。

儘管如此，我們對於一些最基本的細胞生物學問題理解還十分有限。舉例來說，人體一共有多少種細胞？每個細胞之間又什麼異同？我們對於某一種細胞的認識是否在另一種細胞中仍然適用？類似的問題不勝枚舉。由於各個人種、個人、組織器官中各類細胞的巨大異質性和龐大數據體量（~4*10^13 cells/person，是銀河系恆星數量的100倍），這些問題一度很難回答。

這樣的境況，讓人們不禁回憶起20年前的遺傳學窘境，不同的實驗室使用完全不同的model systems，研究著不同來源的gene clones，探索著完全不同的問題，得到的結果大部分零星破碎，猶如盲人摸象。

「這是一個巨大的挑戰，但挑戰的背面就是巨大的機遇。」清華大學的張學工教授這樣對我們說。隨著這些年生命科學方面研究的不斷深入，人們開始探索從基因表達和調控層面上來把人體解剖到每一個細胞，同時，以單細胞生物學(single-cell biology)為代表的技術快速發展使人們看到了這種探索的可能性。

1990年，美國NIH研究院打破了遺傳學寂靜的長夜，宣布開啟人類基因組計劃(Human Genome Project)，可以說完全重寫了傳統意義上人類對遺傳學的理解方法和研究模式。2017年，在萬眾期待之下，美國Chan Zuckerberg Initiativ等和Broad研究所 聯合全球科研力量，開展人類細胞圖譜(Human Cell Atlas)的繪製工作，向這些問題的解決邁出關鍵性的一步。可惜的是，這個舉世矚目的科研計劃主要還是由掌握單細胞測序核心話語權的少數美國和歐洲實驗室主導，中國科學家在首批38個pilot projects中僅僅分得一席。

現實有趣的地方就在於，它總是和歷史驚人的相似。被譽為20世紀三大計劃之一的人類基因組計劃，中國科學家艱難爭取到了3號染色體短臂上30cM的一段測序工作，約佔人類整個基因組的1%。而同期其他的參與國家，分別是美國54%，英國34%，日本6.8%、法國2.8%、德國2.2% (知乎 @蕭芳權)。

在這個巨大反差的背後，浙江大學的郭國驥教授看到了機會。

郭：「現行的單細胞測序技術隨爆炸式地增長，但是還有很多地方不夠成熟，最主要的問題集中在測序信號質量和單胞分離成本的trade off。傳統的方法（如Smart-seq, C1等）將細胞一個一個地捕獲，但是一次最多只能完成數百個細胞，成本太高效率太低，用來完成人類全細胞測序不現實。現行的基於微流控系統的Drop-seq和10XGenomics技術，將細胞高速地包裹進許多微小的液滴中，再逐個進行barcode測序，通量很高，效率很快，可惜缺乏細胞捕獲過程的質控，另外對設備的要求還是太高，不太容易Scale Up，從而滿足人類細胞組計劃的需求。基於這種考慮，我們設計了一套非常簡便的瓊脂糖微孔板單細胞捕獲系統，並開發了基於Microwell-seq的單細胞測序技術。」

「技術，是解決問題的核心；成本，是發展技術的核心。」

郭教授如是說。

早在PhD期間，郭教授就對單細胞級別的早期胚胎髮育過程很感興趣，但是礙於成本太高進行的很艱難。他深切體會到了成本是技術實現的重中之重。「你可以有很好的想法， 但是沒有可行的技術進行實現，再好的想法都等於沒有。」

基於這一點，郭教授關注的問題是，如何在保證技術精度的同時，開發一種高通量低成本的單細胞分離、建庫方法。在這樣的努力下，郭教授團隊開發的Microwell-seq應運而生，兼具了高通量和高質量的雙重特性。

這種方法的核心器件是一種凝膠基的微尺度細胞陣列。在一塊不足半個手掌大的凝膠上，分布著10萬個直徑30微米的「小坑」，待測的每個細胞都會落入其中一個小坑裡。這樣的凝膠「可以極低的成本重複使用，極大地壓縮了建庫的成本。」於此同時，郭教授始終堅持所有平台器件使用中國製造，在儘力壓低成本的同時，也打破了國外的技術壟斷。

今天（3月8日，距離郭教授工作發表剛好兩周），英國Sanger研究所在其官網發文稱，人類細胞圖譜繪製工作也取得初步進展——人類發育細胞圖譜已經測序完成，第一批數據正在進行分析。該圖譜包括25萬人類發育細胞，數量約為郭教授團隊所測細胞數量的60%。這樣的故事，聽起來也有點耳熟。幾乎就是人類基因組計劃的傳奇刺客，Craig Venter故事的翻版。

「我實在是想不出什麼理由，當初為什麼他們就拒絕了我們的稿件？」

彙集了所有人的智慧和汗水，實驗室的第一篇文章被投到Nature Methods。而在漫長等待的煎熬之後，得到的卻是令人大失所望的拒稿消息。諷刺的是，就在同一時期，由美國Broad研究所Shalek實驗室所開發的一篇同樣著眼於技術的Seq-Well文章卻被接收。

採訪中談及此事，郭教授聲音突然激動起來……「其實心裡還是很失望的，我對我們的結果很有自信。我到今天也不能理解，都是做的造血系統，都是技術的革新，為什麼我們的稿件被拒掉了。」遺憾的是，類似的事情其實經常在像郭教授團隊這種junior labs和Asian labs身上發生。

與普通人不同的是，郭教授很快走出了這次的陰霾，他沒有埋怨，而是將這份懊惱化為了繼續打磨的動力。「可能是因為我們只測了whole blood，樣本太少吧。我們想，既然我們的技術允許，為什麼我們不一鼓作氣，再試著解決一個更大的問題呢。我們一定要做出一個讓他們找不出借口否定的工作出來。」

「我們要測一整隻哺乳動物。」郭教授靜靜地說。

這是一個大膽的決定，這是業內掌握著最好資源和技術的實驗室通力合作都還沒有完成的工作。

郭老師也不只是說說而已。在之後短短大半年的時間裡，遊戲的平衡發生了微妙的傾移。藉助Microwell-Seq獨具的優勢，人類歷史上第一個哺乳動物的細胞圖譜由郭老師所帶領的團隊，一點一畫勾勒了出來。而這項全小鼠細胞組測定的主體工作，全部由浙江大學郭國驥實驗室一個團隊獨立完成。

由於筆者的實驗室工作也在single cell相關領域，文章見報Cell的第二天，幾乎可以看到實驗室所有人都在熱烈地討論這篇工作。雖然之前並不認識郭教授，但是這個工作所帶來的轟動，讓一點小小的自豪感在同為華人科研工作者的我心中激蕩起來。

哈佛大學遺傳學系教授，Drop-seq的先驅Steven McCarroll第一時間對這篇文章評論道：「Very much impressive work, Im just so glad to see Chinese players taking part into this game.」 清華大學張教授接受我們的採訪時也表示，郭國驥老師這篇文章非常出色，其中發表的技術和數據都很有價值，希望將來能向郭老師學習和共同探討其中的信息學問題。

我把這些comments轉達給郭教授，郭老師顯得有點不好意思。

郭：「沒有沒有！如果說取得了一點點成績的話，這遠不僅僅是屬於我們的credits，其實得益於很多老師和朋友幫助和支持。我們生命科學學院的陳銘教授，同濟大學的岳銳教授，都給我們提供了很大的幫助。包括我也很感謝我的lab members，是他們的執著和堅定完成了這次的工作。」

郭：「這的確的是一件非常鼓舞人心的成果。雖然還有很多地方有待改進，但毫無疑問極大地增強了我們華人community的信心。我們想要讓世界都知道，中國的科研力量和科技水平，完全能夠達到國際水平，能夠支持國際級大項目。」

談到當今的華人科學圈，郭教授和張教授都對未來充滿了信心。

張：「我很羨慕你們這一代得到了非常好的基礎訓練並掌握一些科技最前沿的東西。我想在有堅實基礎的情況下，可能還是應該對某一科學或技術問題要有很深入地探索和有比較長遠的眼光。」

郭：「像我們的一公先生的結構生物學，我的同事胡海嵐教授最近的抗抑鬱症的工作，前一陣子靈長類重編程……太多太多優秀的工作了！華人科學家越來越能在國際舞台上嶄露鋒芒。要說我們缺乏的，就是更多的信任和自信。」

「這很重要。」 郭老師特意補充道。

「講道理，原先周圍的人誰也沒覺得我會成為一個科學家」

問到為什麼要做biology，郭老師輕鬆地笑了笑。

郭：「科學的夢想從小誰都就有，只不過漸漸地有些人走了，有些人堅持了下來，僅此而已。成功的路都是彎彎繞繞一眼望不到頭，無數的機緣巧合落在有準備的人身上，才匯合成了最後一個燦爛的結果。我們其實能做的，就是堅持自己內心所熱愛的事。我記得徐國良老師曾經說過，科研，就是拿別人的錢，做自己喜歡的事，then why not? 你說是不是？」

郭：「那個...最後一句話你們發布的時候刪掉好不好，我最近正好在申請funding...」

郭：「外面的世界紛繁浮躁，年輕的時候一定要耐得住寂寞，走自己真正想走的路。和你們一樣，我也在學術和其他生涯的選擇中猶豫過。本科時候我參與很多學生社團工作，很喜歡唱歌，甚至還想過做職業音樂人，也在一些平台上試著發過一些demo。其實說老實話，當初我周圍的同學沒有人覺得我會走科研這條路。但是我很幸運，最後還是這條路吸引了我。」

博：「未來如果有時間，考慮繼續把自己的音樂繼續做下去嗎？比如，出一個單曲？」

郭：「哈哈，這個嘛...嗯......如果有時間的話......其實我還是很願意的......」

「未來，你們年輕人要做大事情。」

在採訪的尾聲，我們想讓郭教授這樣的榜樣給我們這些年輕學生留下點建議。郭教授顯得十分不好意思。

郭：「我也還是一個小學生，很多事情我也還在學習的階段，不敢說什麼建議。但是我堅信有一點，那就是未來，就在你們這些年輕人身上。年輕人要敢於冒險，敢於做大事情。」

博：「多大的事情呢？」

郭： 「下一個CRISPR，下一個相對論，下一個諾貝爾獎，you name it！這是你們年輕人應該有的使命感。」

張學工教授後來在接受採訪時說：「雖然我知道無論個人之間、實驗室之間還是學校之間、國家之間都存在競爭。但我一直覺得對科學不應該抱著競爭的心態來做，而是應該以對科學問題本身的追求為動力。」

科研無國界，但我想只有中國科學發展到今天，我們才終於能有底氣對世界說：

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