Immunity丨林欣/王婷婷合作組揭示腸道真菌調控髓系抑制性細胞參與結腸腫瘤發病的新機制
責編丨迦漵
結直腸癌
（Colorectal cancer, CRC）
是大腸上皮黏膜在環境及遺傳等多致病因素作用下發生的惡性轉化，
是全球範圍內第三大常見的腫瘤，其發病致死率也位居全球第三
【1】
。
高度完整和調節完善的腸道免疫系統是維持腸道上皮黏膜功能正常及抑制腸道腫瘤發生髮展的有效武器。而腸組織特異性免疫形成的關鍵因素是腸道免疫識別分子對腸道不同菌群及其代謝產物的反應。因此，探討腸道微生物及其介導的免疫應答對於開拓免疫治療在結直腸癌中的應用至關重要
。腸道菌群是指在人體腸道中存在的種類繁多、數目驚人的微生物群體。普遍認為，腸道菌群參與炎症性腸病以及肥胖等代謝性疾病的發生
【2】
，但
關於腸道共生真菌介導的免疫應答是否影響結腸腫瘤的發生尚無報道。
9月18日，清華大學醫學院免疫學研究所
林欣
教授課題組和南京大學醫學院王婷婷
教授課題組在Immunity
The adaptor protein CARD9 protects against colitis-associated colon cancer by restricting mycobiota-mediated expansion of myeloid-derived suppressor cells
的研究論文，
揭示了Caspase募集結構域蛋白CARD9介導的抗真菌免疫應答在維持腸道穩態和誘導腸道腫瘤中的重要作用，闡述了腸道共生真菌在結腸腫瘤發病中機制，對於臨床結腸腫瘤的診治具有重要的指導意義
。
胱天蛋白酶募集域蛋白
（
CARD9
， Caspase Recruitment Domain-containing protein 9）是一種表達於髓系細胞的接頭蛋白，是C型凝集素樣受體的下游分子。CARD9不僅能夠識別細菌、真菌、病毒和內源性危險信號，還能形成CARD9-BCL10-MALT1
（CBM）
信號複合體，是NF-κB和MAPK等炎症信號通路的上游分子，可促進巨噬細胞等產生和釋放炎症因子，在真菌感染性疾病中發揮重要的作用。
2013年，
王婷婷
入選「南京大學中青年優秀教師境外研修項目」前往當時在MD Anderson Cancer Center 的林欣
教授實驗室做博士後期間發現Card9-/-鼠比野生鼠易患炎症相關結腸腫瘤。值得關注的是Card9-/-
鼠腸道中真菌的數量，尤其是條件致病真菌熱帶念珠菌
（C. tropicalis）
的數量顯著高於正常鼠
；Card9-/-鼠在腸道腫瘤誘導過程中予 C. tropicalis灌胃可顯著加重炎性病變及腫瘤負荷，而給予氟康唑抗真菌治療後，Card9-/鼠結腸腫瘤負荷顯著減輕，提示我們在Card9-/-鼠中增多的腸道真菌促進了結腸腫瘤的進程。
2016年，王婷婷教授回國後繼續同林欣實驗室合作，進一步研究腸道真菌調控結腸腫瘤進展的分子機制，研究發現上述現象與
髓系抑制性細胞
（MDSCs）
密切相關。MDSCs是一類具有免疫抑制性的未成熟骨髓細胞，它們可通過抑制T細胞的活性促進腫瘤的生長。MDSCs增多導致的免疫抑制已成為腫瘤患者預後差、治療效果不理想的重要原因。該研究發現在Card9-/-結腸腫瘤鼠中MDSCs的比例，尤其是粒樣的髓系抑制細胞
（G-MDSCs）
顯著增多，且MDSCs對CD4+ T細胞和CD8+ T細胞的抑制能力顯著增強。進一步的實驗首次證實
腸道真菌的刺激可以促進髓系細胞向MDSCs的分化，並激活MDSCs的免疫抑制活性
。綜上所述，本研究證實：在正常狀態下，腸道共生真菌C.tropicalis可易位至腸道固有層，通過CARD9分子被宿主的天然免疫細胞——巨噬細胞識別清除。而在
CARD9分子缺失時，增多的C.tropicalis 可促進髓系細胞向MDSCs細胞分化，並激活MDSCs的免疫抑制活性，從而促進結腸腫瘤的發生髮展
（圖1）
。
圖1： 腸道真菌調控MDSCs參與結腸腫瘤發病的機制示意圖
林欣教授課題組多年來一直研究CARD家族分子介導的NF-κB 激活對免疫細胞活化的影響及機制，相關研究成果相繼發表在
Nature Immunology、Immunity、Nature Medicine、J. Exp. Med.等期刊上，該實驗室2007年在國際上率先構建了
Card9基因敲除小鼠並證明它在機體免疫系統抵抗胞內病原微生物感染過程中發揮關鍵作用
【3】
。值得一提的是，今年5月，林欣課題組與同濟大學
賈鑫明
實驗室在Nature Immunology
發表了題為CARD9S12N mutation converts alveolar macrophages into IL-5-producing cells and facilitates type 2 immune responses
的文章，報道了CARD9基因多樣性S12N變異體是過敏性支氣管肺麴黴菌病的易感基因，並闡明了其誘導發病的分子機制
【4】
。（Nat Immu | 林欣/賈鑫明合作團隊報道過敏性支氣管肺麴黴菌病關鍵致病基因及其作用機制）
據悉，南京大學王婷婷教授
（論文第一作者）
與清華大學林欣教授為本文共同通訊作者。
值得一提的是，本期
Immunity
雜誌還「背靠背」發表了美國St. Jude兒童醫院Thirumala-Devi Kanneganti
課題組的論文，同樣揭示了CRAD9基因缺失小鼠會影響腸道菌群最終影響結直腸癌發生的分子機制。
參考文獻：
1、Arnold, M., Sierra, M. S., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., & Bray, F. (2016). Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality.
Gut,
gutjnl-2015.2、Kaiko, G. E., & Stappenbeck, T. S. (2014). Host–microbe interactions shaping the gastrointestinal environment.
Trends in immunology
, 35(11), 538-548.3、Hsu, Y. M. S., Zhang, Y., You, Y., Wang, D., Li, H., Duramad, O., ... & Lin, X. (2007). The adaptor protein CARD9 is required for innate immune responses to intracellular pathogens.
Nature immunology
, 8(2), 198.
4、Xu, X., Xu, J. F., Zheng, G., Lu, H. W., Duan, J. L., Rui, W., ... & Lv, Q. Z. (2018). CARD9 S12N facilitates the production of IL-5 by alveolar macrophages for the induction of type 2 immune responses.
Nature immunology
, 1.
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