獨家內幕：肌營養不良基因編輯何時在臨床上應用？

09-20

來自專欄不如我們學術點兒？4 人贊了文章

日前，在權威學術期刊《Science》上發布了一篇最新研究，來自美國西南醫學中心的科學家首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術，成功地提高了4隻患DMD的狗的肌肉蛋白水平。

收穫喜訊的同時，我通過北京至愛DMD關愛中心執行主任姚顏鎖先生了解到，DMD患者群體非常關心這一最新研究，並且很想知道下一步實驗會是什麼以及何時能開展臨床試驗。於是我立刻聯繫了在該實驗室工作的科學家進一步了解情況。

據知情人員透露，該實驗室主任Eric Olson博士創立的公司Exonics Therapeutics計劃於2020年開展基於這一研究的臨床試驗。目前，他們已經向FDA提交臨床試驗的申請，第一批的臨床試驗會針對治療第50個外顯子缺失（exon 50 deletion）這一突變。此突變會造成dystrophin蛋白片段缺失，從而導致疾病。其他類型突變的治療有可能於後續臨床試驗中進行。

目前Sarepta和Solid Bioscience已經開展基於AAV病毒載體技術的1/2期臨床試驗。據了解，臨床試驗進展較為順利，已經搜集的結果也比較正面。但基因編輯技術的優勢在於能夠永久修改基因，被修改後的基因會隨著細胞分裂而複製，從而長久保存下去，在理論上能實現一針注射終身受用。而AAV技術只是通過載體使正確基因在細胞內表達，並不涉及修改基因。隨著細胞的分裂和免疫系統的運作，AAV會逐漸在體內消失，因此AAV技術的持久性是一個很大的問題。理論上AAV不能永久表達正確的dystrophin蛋白，有可能患者在接受治療後還需要第二次治療。但因為免疫反應，二次注射基因治療藥物會變得更加困難。

下面我們來具體了解下這項研究。

Eric Olson博士的團隊通過CRISPR技術將基因突變進行了修復。治療後的兩個月，狗肌肉組織產生了更高含量的dystrophin蛋白，尤其是心肌和隔膜位置得到了顯著提升。文章中描述也沒有發現與注射有關的安全隱患。通常而言，基因編輯技術的安全隱患在於脫靶效應，也就是於其他無關位點進行基因編輯，有可能造成重要基因的功能喪失。

雖然這項技術的長期治療效果以及安全性還有待進一步研究，但這是CRISPR技術治療DMD首次在大型動物中獲得成功。通常基因治療藥物進入臨床試驗階段前需要經過小鼠模型和大型動物模型的測試。而這一實驗的成功也為臨床試驗奠定了堅實的基礎。