專家述評：抗水通道蛋白4抗體陰性視神經脊髓炎/視神經脊髓炎譜系疾病的再認識

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和NMO譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)是一類以視神經炎和(或)急性橫貫性脊髓炎為典型臨床表現的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病。水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)抗體(AQP4-IgG)的發現使其有別於多發性硬化(muhiple sclemsis，MS)成為獨立的疾病實體。目前認為AQP4-IgG是NMO/NMOSD最具特異性的生物學標誌物，但仍存在部分NMO/NMOSD患者血清AQP4-IgG陰性。另外，在NMO/NMOSD患者中發現了另一些自身免疫抗體，提示還有AQP4-IgG以外的其他免疫因素參與NMO/NMOSD的發病機制。

一、AQP4-IgG與NMO/NMOSD

19世紀早期就有臨床醫師觀察到這種視神經炎與脊髓炎並存的疾病。1894年，法國神經學家Eugene Devic總結前人的病例，提出NMO的概念。NMO曾被認為是MS的一個亞型，直至2004年Lennon等發現了NMO特異性的IgG抗體；次年其靶抗原星形膠質細胞AQP4被鑒別出來，使NMO成為獨立的疾病實體。基於AQP4-IgG對NMO的高敏感度和特異度，以及其與疾病活動性的高度相關，Wingerchuk等於2006年提出了第一個結合AQP4-IgG的NMO診斷標準，並沿用多年。隨後，研究者逐漸認識到存在AQP4-IgG陽性的、類似NMO的更廣泛臨床疾病譜，因此提出了NMOSD的概念，以定義一些抗AQP4-IgG陽性但尚未完全符合NMO診斷標準的疾病。

二、AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD

一些研究發現，AQP4-IgG並非NMO/NMOSD的通用生物學標誌物，例如以目前最敏感的檢測技術，仍有10％-25％NMO/NMOSD患者AQP4-IgG陰性；而且血清AQP4-IgG陽性和陰性患者流行病學和臨床表現存在差異，提示血清AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD患者可能是一個不同於AQP4-IgG陽性NMO/NMOSD的異質性群體。因此，NMO/NMOSD診斷國際專家組2015年發表了新的NMOSD診斷國際共識(表1)。該共識使用NMOSD的術語，根據血清學AQP4-IgG結果把NMOSD分為AQP4-IgG陽性的NMO/NMOSD和AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD。因此AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD患者被獨立劃分出來。

AQP4-IgG作為NMO/NMOSD生物學標誌物的複雜性，提示我們需要更深入探討AQP4-IgG在NMO/NMOSD發病機制中的作用，同時提醒我們尋找其他生物學標誌物的必要性。目前，一些其他自身免疫抗體作為NMO/NMOSD的潛在生物學標誌物被逐漸認識，尤其在血清AQP4-IgG陰性患者中。

三、抗AQP1抗體(AQP1-Ab)與NMO/NMOSD

1. AQP1與AQP1-Ab：AQP1與AQP4同屬AQP家族成員，AQP1也在細胞膜上作為水通道。除了AQP4，AQP1也在人類中樞神經系統(central nervous system，CNS)星形膠質細胞表面高表達。AQP1還在微血管內皮表達豐富，提示AQP1-Ab可能導致血腦屏障破壞和星形膠質細胞損傷。此外，AQP1和AQP4均在MS等神經系統疾病患者腦部過表達，推測它們在脫髓鞘疾病中與維持水平衡有關。

AQP1和AQP4的共存和相似生理功能引起了研究者的興趣，一些學者檢測了NMO/NMOSD患者血清AQP1-Ab水平，發現了這些患者存在AQP1-Ab。並發現AQP1-Ab屬於補體活化IgG1亞型，可結合於AQP1的胞外區域和胞漿區域，但主要結合於細胞外表位。

但關於AQP1-Ab是否可以輔助NMO/NMOSD的診斷尚有爭議。有學者報道AQP1-Ab對NMO/NMOSD有高敏感度和特異度，在可疑NMO/NMOSD患者中AQP1-Ab陽性比例甚至比AQP4-IgG更高。但另外一些學者觀察到AQP1-Ab對NMO/NMOSD診斷的價值沒有AQP4-IgG高，聯合AQP1-Ab和AQP4-IgG檢測對NMO/NMOSD診斷沒有進一步幫助。此外，目前觀察到部分MS患者可以出現AQP1-Ab陽性，但AQP1-Ab在健康對照者、其他非脫髓鞘神經免疫疾病患者和非炎性神經系統疾病患者等人群中罕見。

2. 抗AQP1抗體參與NMO/NMOSD發病的可能機制：目前還不清楚AQP1-Ab是否參與NMO/NMOSD的發病機制，一些發現支持這一假設。如AQP1也在人類CNS星形膠質細胞表面高表達，尤其在脊髓、視神經和腦部白質等典型NMO/NMOSD受累部分；在一些NMO/NMOSD病灶，星形膠質細胞表面表達的AQP1選擇性缺失或AQP1位於星形膠質細胞細胞內顆粒，導致與AQP4相似的病理改變。

3. 抗AQP1抗體陽性患者的臨床特點：NMO/NMOSD患者血清的AQP1-Ab已經被檢測到，並且確實存在AQP1-Ab陽性而AQP4-IgG陰性的可疑NMO/NMOSD患者。

總的來說，AQP1-Ab陽性患者和AQP4-IgG陽性患者臨床表現相似。AQP1-Ab陽性患者的女性:男性比例(1.9:1)低於血清AQP4-IgG陽性患者(4:1)。血清AQP1-Ab陽性而血清AQP4-IgG陰性的可疑NMO/NMOSD患者幾乎都有脊髓病灶，大部分患者有LETM。

在NMO/NMOSD患者中還存在一定比例的AQP1-Ab和AQP4-IgG雙陽性患者。雙陽性患者在首次發病時常出現視神經炎，這提示高表達AQP1的視神經可能是自身免疫反應的起始部位。雙陽性患者與AQP4-IgG單陽性患者相比臨床擴展致殘量表評分較低。

四、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體與NMO/NMOSD

1. MOG與抗MOG抗體：在新發現的NMO/NMOSD相關抗體中，抗MOG抗體(MOG-IgG)是研究最多的另一自身免疫抗體。Mader等首先發現部分血清AQP4-IgG陰性NMO/NMOSD患者存在MOG-IgG介導的免疫反應。此後，關於MOG-IgG與NMO/NMOSD的研究逐漸增多。在新的2015NMOSD診斷標準中也提及該抗體參與NMO/NMOSD發病機制的可能性。

MOG存在於CNS髓鞘和少突膠質細胞表面，占所有髓磷脂蛋白的0.05％。MOG-IgG結合於MOG的胞外域，可能導致MOG交聯與內化，以及少突膠質細胞可逆性回縮。

2. 抗MOG抗體參與NMO/NMOSD發病的可能機制：目前還不清楚MOG-IgG是否參與NMO/NMOSD的發病機制。但根據動物實驗研究，MOG-IgG是有可能參與CNS病灶形成的。以MOG免疫可誘導實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)模型，該模型大部分出現視神經和脊髓受累，腦部受累相對較輕，因此在臨床表現上更符合NMO/NMOSD而非MS的表現。在一項動物研究中，注射人源性MOG-IgG不依賴於補體誘導EAE，導致髓鞘異常和軸索蛋白表達改變，但沒有發現軸索缺失、炎症、神經元或星形膠質細胞死亡，病理改變在2周內有所恢復；然而在AQP4-IgG誘導的模型中，出現補體介導的髓鞘脫失、星形膠質細胞和神經元死亡，2周時間恢復有限。這與目前臨床上觀察到的MOG-IgG相關NMO/NMOSD的臨床癥狀較輕相一致。但還有研究發現MOG-IgG也主要屬於IgG1亞型，在高滴度時可以誘導補體依賴的細胞毒性作用。此外另一研究觀察到，來源於MOG-IgG陽性患者的IgG可以通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)殺傷表達MOG的細胞。

在臨床研究中，我國學者已觀察到MOG-IgG在NMO/NMOSD和MS患者中顯著升高，並且與病情相關。但NMO/NMOSD患者的MOG-IgG是否可以在人體內產生上述CNS改變還不清楚，需要進一步分析以闡明MOG-IgG是否以及以何種方式參與NMO/NMOSD的發病機制。

3. 抗MOG抗體陽性NMO/NMOSD的臨床特點：目前，專一表達MOG-IgG或MOG-IgG、AQP4-IgG雙陽性的NMO/NMOsD患者都有報道。這些MOG-IgG相關NMO/NMOSD患者有不同於AQP4-IgG陽性患者的臨床特點。

一些研究探討了MOG-IgG陽性患者與AQP4-IgG陽性患者的臨床表現差異。MOG-IgG陽性的NMO/NMOSD患者與AQP4-IgG陽性患者相比，發病年齡較輕，患者中女性比例稍低；常見單相病程，雖然有不少複發性病程的報道，但一般複發次數較少。MOG-IgG陽性患者臨床表型多呈複發性視神經炎(optic neuritis)或LETM，尤其雙側同時出現的視神經炎與MOG-IgG密切相關。一些患者表現為典型的同時或迅速接連出現的雙側視神經炎或橫貫性脊髓炎，符合Devic最初描述的臨床表現，而在AQP4-IgG相關疾病少見。腦幹癥狀(噁心、嘔吐和呃逆)和痛性痙攣在MOG-IgG陽性患者較少見。影像學方面，MOG-IgG陽性患者MRI腦部病灶比AQP4-IgG陽性患者少，約1/3患者出現頭顱影像學異常，其表現有較大異質性，如符合典型急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)的大病灶和廣泛皮質病灶，深部灰質病灶如雙側丘腦和基底節病灶，和不符合MS的小腦和腦幹異常；一些患者的腦部病灶在激素治療後迅速消退。MOG-IgG陽性患者與AQP4-IgG陽性患者相比MRI脊髓病灶較少，並且MOG-IgG陽性患者脊髓病灶更多為圓錐和胸腰髓受累，而AQP4-IgG陽性患者更多見頸胸髓受累。在眼科相關檢查中，可以發現MOG-IgG陽性患者顯著的視乳頭水腫；MRI上常見雙側和長節段視神經病灶，尤其在前視覺通路，球後視神經受累常見；光學相干斷層成像術(optical coherence tomography，OCT)提示其視網膜神經元缺失較AQP4-IgG陽性患者輕。上述特點使MOG-IgG陽性與AQP4-IgG陽性的NMO/NMOSD和MS相關視神經炎相鑒別。

國內有學者研究了MOG-IgG和AQP4-IgG雙陽性患者，發現雙陽性患者表現為多相病程、複發率較高、遺留嚴重神經系統功能殘障，在MRI上呈MS樣腦部病灶、更嚴重的水腫，脊髓MRI多病灶，視網膜神經纖維層厚度下降、視神經萎縮；只有MOG陽性的患者單病程較多見，遺留的殘疾較輕，脊髓MRI為多灶性病灶伴較輕水腫，腦部MRI病灶更多位於側腦室。

4. 抗MOG抗體陽性NMO/NMOSD的治療和預後：MOG-IgG陽性患者對激素和血漿置換反應迅速，雖然在激素減量或停用過程中容易複發。一些患者需要免疫抑製劑維持，但已經發現一些患者在治療和臨床緩解後，出現持續血清陽性。現在的治療多參照其他自身免疫CNS疾病，尤其是AQP4-IgG陽性NMO/NMOSD，但這些治療方式對MOG-IgG陽性患者的療效評估研究不多。此外，一些MS的治療如干擾素、那他珠單抗等使AQP4-IgG相關疾病加重，它們在MOG-IgG相關疾病的療效尚不明確。對於MOG-IgG相關脫髓鞘疾病的治療選擇，需要進行前瞻性對照試驗來進一步闡明。

與AQP4-IgG陽性NMO/NMOSD相比，MOG-IgG相關脫髓鞘疾病患者通常預後比較理想，但如果沒有及時診斷和治療，也會導致嚴重和持續的神經系統殘障。

5. 「MOG-IgG相關脫髓鞘疾病」：目前，對MOG-IgG陽性患者的診斷和歸屬還有爭議。MOG-IgG相關疾病主要累及視神經和脊髓，由於新的NMOSD診斷標準存在AQP4-IgG陰性NMOSD，MOG-IgG相關疾病符合「NMOSD」的診斷。但值得注意的是，與AQP4抗體相關疾病累及星形膠質細胞不同，MOG抗體相關疾病的靶抗原是少突膠質細胞，兩種疾病在病理生理基礎上有顯著差異。同時臨床上觀察發現兩種抗體相關疾病在流行病學、臨床表現和治療應答方面都有不同的特點。上述證據提示MOG-IgG相關疾病和AQP4-IgG陽性NMO/NMOSD的潛在發病機制可能是不同的，是兩種不同的疾病。

此外，MOG-IgG還存在於一些非NMO/NMOSD疾病，如ADEM、自身免疫性腦炎，甚至一些健康個體。因此有學者認為MOG-IgG相關疾病是一種獨立的疾病實體，並提出了「MOG-IgG相關脫髓鞘疾病」的概念。這種「MOG-IgG相關脫髓鞘疾病」是否可以獨立於NMO/NMOSD成為一種新的疾病分類，需要更深入的基礎和臨床研究進一步探討。

五、其他自身免疫抗體與AQP4-IgG陰性NMO/NMOSD

還有一些研究探討了其他自身免疫抗體與NMO/NMOSD的關係。有研究指出，抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體腦炎患者可以出現脫髓鞘，表現為類似NMO/NMOSD的視神經炎或脊髓炎癥狀。而出現非特異性癥狀的NMO/NMOSD或其他脫髓鞘疾病患者可能存在抗NMDA受體腦炎，因此需要完善相關抗體檢測以鑒別兩類疾病。

已有許多報道指出一些臨床癥狀符合NMO/NMOSD的AQP4-IgG陰性病例，最終被發現為CV2/CRMP5-Ab相關的副腫瘤綜合征。CV2/CRMP5-Ab陽性患者約7％出現視神經炎，約16％出現脊髓病，也有同時出現視神經炎和脊髓病的報道。其他一些副腫瘤綜合征也可以出現類似NMO/NMOSD的表現，因此NMO/NMOSD患者需要排除副腫瘤綜合征，尤其在AQP4-IgG陰性患者。

六、小結

隨著AQP4-IgG陰性的NMO/NMOSD患者被獨立劃分出來，越來越多研究發現除AQP4以外的自身免疫抗體可能導致NMO/NMOSD，並觀察到不同的自身免疫抗體可能導致不同亞型的NMO/NMOSD。如果證實NMO/NMOSD有不同的自身免疫抗體，可建立不同機制的動物模型，以更好地探討疾病的發病機制和治療措施。在臨床上也將根據不同的臨床亞型給予個體化和更高效的診治。更深入的基礎和臨床研究將為NMO/NMOSD的診治帶來新的希望。

中華神經科雜誌 2016年6月第49卷第6期

作者：鍾曉南 胡學強（中山大學附屬第三醫院神經內科）

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