宮頸癌篩查在中國

本文刊登於《中國實用婦科與產科雜誌》2016年5期393-394頁

作者：陳春林

作者單位：南方醫科大學南方醫院婦產科，廣東廣州510515

電子信箱：jieru@163.com

這個題目似乎有點匪夷所思，因為大家知道關於宮頸癌的篩查到目前為止已有定論，在這裡僅談一點自己的看法。

宮頸癌的篩查是癌症中篩查的一個典範，是一個里程碑，標誌著癌症是可以預知、預防，並可以通過篩查的手段發現和控制，當然這個過程是周折複雜的。從1941年使用巴氏塗片篩查宮頸癌開始，開創了癌症篩查的先河。巴氏塗片的原理是通過觀察經染色的細胞塗片中發現癌細胞或異常的細胞進而提示癌症的存在，因此，細胞塗片的質量非常重要，但遺憾的是由於塗片是人工操作，在巴氏染色的圖像中會出現大量的細胞重疊現象，影響了醫師的閱片診斷，假陰性率高達45%~50%，是其缺點。即使如此，也有效地提高了宮頸癌的早診率。到20世紀80年代，隨著計算機技術在醫學中的廣泛應用，新柏氏液基細胞學技術（TCT）有效地解決了細胞重疊的問題，使圖片中的細胞呈單層有利於細胞學家的觀察，同時聯合描述性診斷（TBS），為宮頸癌的篩查推進了一大步。而使宮頸癌篩查出現革命性的轉折是發現人乳頭瘤病毒（HPV）是導致宮頸癌的元兇，是其病因。宮頸細胞被HPV感染而出現細胞學的改變，進而出現組織學上的變化，這是一個連續的過程。目前已經明確，高危型HPV感染導致宮頸上皮內瘤變（CIN）的出現最終導致宮頸浸潤癌的發生。當然，在這個過程中有幾點需要強調：一是機體對HPV有自動清除的能力，因此，高危型HPV感染持續狀態的概率不高，只有處於持續的高危型HPV感染才會導致CIN的出現；二是CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ出現後發展為宮頸浸潤癌的比例不同，分別為1%，5%和＞12%；三是無論是HPV持續感染狀態導致CIN，還是CIN發展為宮頸浸潤癌均需要一定的時間，而且以年計算。

圍繞著HPV檢測、TCT細胞學篩查、陰道鏡活檢這三大手段在宮頸癌篩查中的價值和意義，世界範圍內的科學家進行了廣泛的研究和驗證，提出多種組合方案，最終形成共識，即：對適齡婦女首先行HPV篩查，根據HPV篩查的結果選擇TCT和（或）陰道鏡下活檢（前文已有詳細的描述）。

本文不討論共識的問題，因為這已經花費了大量的經費，經過無數次科學研究證實。本文要討論的是這個篩查方案在中國以及像中國這樣的發展中國家和欠發達國家的實用性和可推廣性。我們知道，HPV感染是導致宮頸癌的病因，這是一個偉大的發現，隨著HPV疫苗的出現，為人類最終消滅宮頸癌提供了堅實的病因學基礎。但是我們也同時知道，HPV是廣泛存在於自然界的一類病毒，如流感病毒一樣普遍，在人群中的感染率非常高，據報道女性一生中被感染的概率高達70%。雖然感染HPV病毒是宮頸癌發生的必備條件，但是不等於獲得HPV感染就一定發生宮頸癌，人體有一套複雜的清除機制，85%~90%的被感染者會自動清除病毒。而且，即使感染HPV病毒導致最終發生宮頸癌也需要幾個條件：（1）高危型HPV長時間的持續感染。（2）HPV崁合到人體的DNA中使細胞發生變化。（3）這個變化可能經歷了CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ3個階段，部分最終發展到宮頸浸潤癌，這個過程需要10~20年的階段，未經治療的CINⅢ，30年後進展為浸潤性宮頸癌的概率為30.1%。目前的國際篩查指南非常合理：（1）首先查HPV感染的情況，如果感染，要確定是HPV16、18型感染還是其他類型的HPV感染。（2）如果HPV感染陰性，3年後複查。（3）如果是HPV16、18型感染建議行陰道鏡下活檢確定有無CIN病變或宮頸浸潤癌的發生，這是從組織學層面確定疾病的狀態。（4）如果是非HPV16、18型感染，建議做TCT篩查，TCT陽性者行陰道鏡下活檢；陰性者觀察，這是從細胞學層面確定疾病的狀態。這是一個非常好的篩查流程，也是一個非常合理的分層篩查管理方法。問題是：這將在每個病人身上耗費一定的或對於發展中國家以及欠發達國家而言是較大的一筆費用。那麼我們有沒有更好地篩查方案適合於中國等發展中國家或欠發達國家，既達到預防的目的，又能夠減少一定的費用，這是我們醫學工作者應該為病患、為政府考慮的事情。宮頸癌的發病過程我們已經非常清楚：高危型HPV感染→宮頸細胞內的變化→CIN→宮頸浸潤癌。目前的篩查方法囊括了宮頸癌發生髮病的全過程，所以說是一個非常完美的篩查流程，適合於發展中國家經濟條件比較好的人群。而對於低收入人群，費用相對較高。如果我們退一步，不要求那麼完美，從CIN這個角度去篩查，是不是會減少一部分費用，更加適合中國這樣的發展中國家或其他欠發達國家中的低收入人群。因為，HPV感染後85%~90%會被人體自動清除，即使是高危型HPV感染最終導致宮頸癌的概率仍不到10%。這是我們退而求其次的理論依據。那麼我們如何能在CIN階段發現病變是一個關鍵的問題，有學者做了一個非常有趣的實驗，將巴氏塗片、有經驗的婦科醫生目測宮頸狀態與陰道鏡下活檢進行對比發現，以宮頸活檢組織病理學檢查為診斷的金標準，巴氏塗片的敏感度較TCT和陰道鏡低，特異度低於TCT但高於陰道鏡檢查，陽性預測值和陰性預測值相差無幾，但是巴氏塗片的診斷準確率確明顯高於TCT和陰道鏡檢查，可見巴氏塗片還是有一定的應用價值。可能有人提出，巴氏塗片的準確率依賴於細胞學或病理學醫生的水平，在我們國家及欠發達國家同樣也缺乏高水平的病理科醫生，這也是一個嚴重的問題。但令人欣慰的是，目前還有一種實時技術可以在活體上觀察到宮頸上皮細胞的病變，堪與TCT比美，而且是機械操作、快速診斷，極大地減少了對細胞學醫師的依賴性。該技術是把光學和（或）電學生物感測器和軟體處理系統相連，後者能對不同組織進行分類，其原理是根據組織的基本特點，如細胞組成、細胞形態和血管結構，區分不用類型的正常或異常宮頸上皮。此外，該技術通過測量組織的反射係數、吸光率、自身熒光輻射、後向散射光的強度和方向以及電學特性，根據這些特點的差異對不同組織進行鑒別。目前，實時技術有TruScreenTM、Sheffield大學的實時裝置、CerviscanTM、ColpoprobeTM、多相超光譜系統（MHI系統）、三相光譜系統（TMS系統）、FORTH技術/Crete技術等。以TruscreenTM為例，研究顯示，單獨使用TruScreenTM篩查宮頸癌的敏感度與特異度都較高，與是否聯合使用TCT檢查無明顯差異，而且TruScreenTM對陽性病例的診斷率和病理符合率較單純使用TCT高。也有研究認為，在TruScreenTM可以獲得即時的宮頸癌篩查結果，並避免出現巴氏塗片這類需要由病理科醫生主觀判斷的結果，而且TruScreen?和HPV的聯合檢查也並未使有效性顯著上升，因此，認為TruScreen?適合在經濟不發達的國家和地區用作宮頸癌初篩。

這視乎又回到了在宮頸癌篩查早期的爭論，到底HPV檢測和TCT檢查誰為先、誰為主的問題上。但這個問題的提出，不是一個簡單的回歸，是一個在更高層面上的思考。即：如何將宮頸癌的篩查有效地應用於不同發達水平的國家、應用於不同經濟收入層次的人群，不求完美、但求有效。因此我個人認為，在我國對於宮頸癌的篩查應該按照以下層面進行：（1）在發達地區或高收入人群，嚴格按照國際上宮頸癌篩查方案嚴格執行。（2）對於低收入人群，先實施TCT檢查或宮頸癌實時篩查技術。（3）而對於極低收入人群，傳統的巴氏塗片仍有價值。正如郎景和院士所講：在宮頸癌的治療上，即要遵守國際規範，也要充分考慮中國的實際情況，制定分層次管理的原則。

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