【專家論壇】肝移植後肝細胞癌複發的認知與思考
文章來源：中華肝臟病雜誌, 2018,26(2) : 88-92
作者：
摘要
肝細胞癌（HCC）是我國成人肝移植的最主要病因，肝移植術後HCC複發為常見臨床問題，探討其轉移、複發機制與制定有效防治策略已成當務之急。該文闡述了肝移植術後HCC複發的基本防治策略。圍移植期內，注意採集、分析HCC的臨床與病理信息，如腫瘤分期、大體形態、病理特徵、腫瘤標誌物及腫瘤分子生物學特徵等，以判別HCC複發風險；而針對複發高危患者，需設計與實施綜合性防治方案。目前，索拉菲尼和卡培他濱是防控肝移植術後HCC複發的常用候選藥物；m-TOR抑製劑可作為防控HCC複發的免疫抑製藥物。肝移植術後HCC複發將明顯降低治癒率，但積極治療常可有效控制病情進展、改善預後。現有的阻止HCC進展的有效措施同樣可用於治療肝移植術後複發的HCC。對能夠切除的複發病灶，常優先選擇手術治療；對不能切除的複發病灶可採用局部治療。藥物治療可在一定程度上抑制腫瘤生長，但單純藥物治療難以明顯改善預後，常用作輔助治療。
一、肝移植術後HCC複發的腫瘤學因素
肝移植術後HCC患者接受抗癌藥物和改良免疫抑制方案治療時，發生嚴重不良反應和排斥反應的風險增加，甚至可造成移植肝功能衰竭危及生命，因此，有必要明確腫瘤複發的危險因素，確定HCC複發的高危病例，制定個體化防治方案。在圍移植期內，採集、分析HCC的臨床與病理信息，如腫瘤分期、大體形態、病理特徵、腫瘤標誌物及腫瘤行為指標等，將有助於判別複發風險。
1．HCC的直徑、數量及門靜脈癌栓：
以HCC的直徑和數目作為主要預後指標的Milan標準，簡單、客觀，便於臨床應用；我們的研究結果顯示在符合Milan標準的患者中，TNM分期為T1期或T2期的患者佔93.5%，微血管侵犯率為25.2%，HCC複發者均為超出Milan標準的患者。因此，符合Milan標準的患者，肝移植後通常無需進行預防HCC複發的藥物治療。進一步研究發現，無論HCC患者既往是否接受肝癌切除術，只要肝內原發或複發HCC的直徑和數量仍符合Milan標準，肝移植療效均較為理想，原發和複發HCC的預後相似[3]。而符合Up-To-7標準組的遠期預後，與符合Milan標準組相似，並明顯優於其他超Milan標準組[4]。臨床上也會偶遇移植術前診斷為良性肝病而術後病理學檢查顯示為HCC病灶的"意外癌"病例，此類HCC多為直徑1 cm內的早期肝癌，多無需藥物預防。
現大多數移植中心將合併門靜脈癌栓的HCC作為肝移植的相對禁忌證。我們的研究結果顯示，這些患者肝移植術後2年生存率為29.7%[5]。肝移植術前合併門靜脈、肝靜脈或膽道癌栓的患者，肝移植術後HCC複發風險極高，肝移植術後，此類患者宜常規進行抗癌治療。
2．HCC的病理特徵和分子標誌物：
肝移植術後詳盡的病理檢查可提供HCC的行為特徵。微血管侵犯是HCC轉移、複發的重要前提，分化程度多反映HCC的變異程度，這些病理表現與肝移植術後HCC複發存在內在聯繫。Ki67表達狀況與肝移植術後HCC複發存在明確聯繫；多因素分析提示，TNM分期、腫瘤間質脈管癌栓和Ki67是HCC肝移植術後複發的獨立危險因素，其預測作用優於腫瘤分化程度與其他經典HCC標誌物[6]。循環中的HCC分子標誌物可用於HCC複發的早期篩查，血清中的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）和異常凝血酶原（DCP或PIVKA-II）[7]已常規用作HCC的評估指標[2,8,9]；也可用於監測肝移植術後HCC複發情況。近年來，循環腫瘤細胞的直接檢測技術已用於臨床，其可能成為預測HCC肝移植術後腫瘤複發的精準工具[10]。
3．多結節型HCC：
肝移植常用於治療多結節型HCC，其癌灶間的異質性或起源性可作為肝移植後HCC複發的風險指標。我們的報道顯示，肝內轉移型HCC分化程度更低，且全部存在微血管侵犯，該組患者的3年無瘤生存率僅為48%，而多中心發生型HCC的患者3年無瘤生存率高達75.8%，由此可見肝移植治療多中心發生的多結節型HCC具有明顯優勢，而肝內轉移型HCC可能存在血源性轉移的潛能[11]。
二、肝移植術後HCC複發的非腫瘤學因素
HCC複發也受到非腫瘤因素的影響。現有證據提示，外科操作、免疫抑制及供肝質量或損傷程度等因素，同樣參與了肝移植術後HCC轉移、複發過程。
1．肝移植手術操作：
肝移植手術操作可引發腫瘤微轉移，這是不容忽視的重要臨床問題。我們曾採用逆轉錄-聚合酶鏈反應法聯合熒游標記探針雜交法，定量檢測術中不同部位血液中AFP mRNA的水平，結果顯示移植術中其表達水平均顯著增高，且肺動脈血的表達水平最高，這為證實肝移植術中HCC微轉移提供了客觀證據；隨訪結果也證實，術中微轉移與肝移植術後HCC早期複發密切相關[12]。
腫瘤轉移複發過程包含腫瘤細胞脫落、黏附和增殖等諸多環節，而外科操作可直接促進腫瘤細胞脫落；減少術中搬動或擠壓，合理利用血流控制技術已成為肝移植術中無瘤技術的重要環節。為此，我們正嘗試進行系列改進：儘早阻斷HCC的供血與血液迴流，複雜病例優選靜脈-靜脈轉流技術等。此外，HCC肝移植術前降期治療的意義與作用，尚未得到充分的證據支持，但減輕瘤負荷、封閉瘤床血液循環的某些過渡性治療，或有益於減少術中微轉移。
2．免疫抑制治療：
免疫抑制治療會增加肝移植後HCC複發風險[13]；合理制定和調整免疫抑制方案是值得關注的重要干預手段。鈣調素抑製劑（calcineurin inhibitor，CNI）降低白細胞介素-2表達，增加轉化生長因子β1表達，抑制T淋巴細胞和自然殺傷細胞功能，可促進HCC轉移；常規劑量的糖皮質激素並不增加HCC的複發風險；m-TOR抑製劑被視為具有抗腫瘤效應的免疫抑製劑，具有抑制HCC複發的作用[14]。
Meta分析顯示，m-TOR抑製劑組HCC複發所致的病死率和整體病死率均低於CNI組[15]。m-TOR抑製劑可改善HCC複發患者的預後[1]；肝移植術後HCC複發時仍需接受免疫抑制治療，此時，m-TOR抑製劑應作為首選藥物。
3．營養狀態的影響：
肝移植術後HCC複發患者與非移植的晚期HCC/HCC複發患者存在著一些差異。除前面提及的免疫抑制問題外，部分患者由於既往肝病和手術創傷，存在較為嚴重的營養不良，這成為影響進一步治療的不利因素，也是導致患者非腫瘤死亡的原因。肝移植術後HCC複發的患者，無論接受藥物治療、放射治療還是外科治療，其預後均受到營養狀態的影響[1]。營養預後指數（prognostic nutritional index，PNI）可用於評估影響患者預後的營養狀態[16]；計算公式為：PNI =絕對淋巴細胞計數（個/ L）×0.005 白蛋白（g/dL）×10。PNI≥40被認為與肝移植術後HCC複發的預後和治療效果有關[1]。因此，對於PNI<40的患者，除改善營養狀態外，也要避免創傷或不良反應較大的治療方案。
4．其他因素的控制：
肝移植術後HCC複發的其他非腫瘤因素正在受到關注，我們對此進行了文獻回顧[17]：超重和肥胖患者肝移植後HCC複發率較高，女性HCC患者的肝移植預後好於男性，供肝缺血再灌注損傷程度、供者年齡等因素也與肝移植術後HCC複發相關。
三、肝移植術後HCC的治療
血源性轉移是肝移植術後HCC複發的主要方式，其複發過程常呈現出非顯性與顯性的兩個變遷階段。在非顯性複發階段，HCC已經完成定植和擴增，但複發病灶仍不能被影像檢查方法檢測到。此時某些HCC特異性的標誌物顯著升高，可作為早期診斷的依據。而HCC出現明確的複發病灶後則為顯性複發，此時可針對複發病灶進行治療。
（一）非顯性複發的認知
血清AFP水平是HCC複發的監測指標[18]。肝移植後隨著HCC病灶的清除，既往升高的血清AFP會顯著下降。然而隨著肝移植術後時間的延長，部分患者可能出現AFP水平的再次升高，如影像檢查未發現明確的複發病灶，可以認為患者出現了非顯性的HCC複發。非顯性複發的患者可能在很短時間內出現HCC複發病灶，此時給予全身性治療可能會延遲複發病灶的出現。由於無法確定複發病灶的位置，此時給予抗癌藥物和減少免疫抑製藥物為主要治療措施。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的血清標誌物，也可能成為HBV感染相關性HCC的非顯性複發標誌物。在50例肝移植後HCC複發患者中，10例血清抗-HBs轉陰，其中6例出現HBsAg轉陽；而同期無腫瘤複發40例患者無抗-HBs轉陰或HBsAg轉陽；因此推測，HCC的染色體整合HBV DNA後，隨著轉移性肝癌細胞的增殖，HBV大量複製最終出現乙型肝炎複發[19]。其他中心也報道HBV、丙型肝炎病毒與肝移植後HCC複發存在關係[20,21]。他們認為這可能與感染所導致的炎症有關。抗病毒治療可能降低HCC患者的複發風險，也增加了患者的1年和3年無瘤生存率[22]。
（二）顯性複發的處理
肝移植術後出現明確的HCC複發病灶為顯性複發。肝移植術後HCC複發的常見部位依次為：移植肝、肺、骨、腹腔淋巴結、腎上腺和腹膜[23]。手術、藥物和局部治療是HCC治療的重要手段，也同樣是肝移植術後複發HCC的主要治療方法。
1．全身治療：
肝移植術後常用的抗癌藥物為索拉菲尼和卡培他濱。肝移植術前常應用索拉菲尼作為輔助治療措施，其有效性已得到初步驗證。在患者等待肝移植期間局部抗腫瘤治療聯合索拉菲尼口服，可降低患者等待移植期間的退出率。臨床研究發現，索拉菲尼也可以改善HCC患者肝移植術後的生存情況，而且肝移植術後HCC複發患者接受索拉菲尼治療也可獲益[1]。多因素分析顯示索拉菲尼治療是HCC複發的唯一獨立影響因素，且未發現索拉菲尼產生嚴重的不良反應[24]。儘管索拉菲尼存在明確的療效，但其遠期治療效果仍不確定。患者接受索拉菲尼治療數月後可能出現HCC耐葯，此時瑞格菲尼等新型靶向葯有可能替代索拉菲尼[25]。卡培他濱治療也被用於肝移植術後HCC複發的患者，低劑量的卡培他濱長期使用，可能增加療效、減少不良反應。卡培他濱治療與支持治療相比，可顯著改善患者生存情況，且未發現它可導致嚴重的不良反應[26]。
2．HCC病灶的治療
（1）手術治療：肝移植術後HCC複發時，如果腫瘤僅累及移植肝的部分肝段/肝葉，或者僅存在可切除的肝外轉移灶，此時仍可通過手術切除肝癌病灶。肝移植術後複發HCC接受外科切除的患者5年生存率為27%～88%[23]。
肝內複發的HCC病灶如條件允許可行肝部分切除，由於肝移植術後肝功能更加穩定，患者常常可以耐受相對較大範圍的肝切除；然而由於腹腔嚴重粘連，外科手術的難度需要詳細評估，出血和意外損傷可導致不良預後，這些問題增加了肝切除預後的不確定性因素。充分的術前準備和詳細的影像評估可以在一定程度上降低上述風險。局限於肝內的無法通過肝切除清除的複發病灶，理論上也可進行再次移植治療，臨床實踐中也曾進行再次移植的嘗試。但是肝移植術後HCC複發，應被視為肝外轉移的"歸巢"現象，因此這些患者的再次移植預後並不理想[27]。雖然個別病例再次移植後生存時間明顯延長，但在供體不足的前提下再次移植並未被普遍接受。
局限的肝外轉移病灶也是手術治療的適應證。肝移植術後HCC淋巴結轉移的患者，接受切除治療後部分患者可獲得較長時間的生存，對於這部分患者手術治療可能是最佳選擇[28]。肝移植術後腎上腺轉移患者行腎上腺切除的預後研究結果顯示，所有患者均於術後18周內再次出現HCC複發，5年生存率為20.3%[29]。因此，肝移植術後其他部位轉移的患者，手術效果和具體指征仍需進一步明確。對局限的肺轉移病灶進行肺段切除和射波刀治療，部分患者預後相對良好。肝移植術後脾轉移的患者，也可接受脾切除術，但該治療的效果仍有待臨床病例的積累予以明確。
（2）局部治療：肝移植術後HCC複發時，如無法通過肝切除或再次肝移植清除肝癌細胞，減少HCC載荷和延緩HCC進展速度仍是治療的主要目標。HCC的局部治療包括：射頻消融、無水乙醇注射和經動脈化療栓塞（tanscatheter arterial chemoembolization, TACE）。當HCC複發病灶多於3個或直徑超過3 cm時，TACE比無水乙醇注射和射頻更常用。有報道顯示TACE也可以延長肝切除後HCC複發患者的生存時間[30]。因此，TACE被作為肝移植術後無法切除HCC的標準治療方法。HCC複發的活體肝移植受者，接受TACE治療後中位生存時間可達9個月[31]。在肝切除和肝移植術後多發的HCC複發患者中，接受TACE治療的中位生存時間為9.4（0.2～66.3）個月，對照組為3（0～19.0）個月。因此，TACE同樣可以改善肝移植術後HCC複發患者的預後。
（3）其他治療：肝移植術後骨轉移的患者如無法進行手術治療或手術治療預後不佳時，放射治療成為主要治療方法。放射治療可緩解患者的癥狀、提高生命質量[23]。HCC切除後為減少切除部位的再次複發，可在緊鄰HCC病灶的組織中放置放射性粒子，作為輔助手段阻止HCC複發[32]。此外，藥物治療常常作為外科治療或局部治療的輔助方案，對於無法清除的病灶也有一定的作用。
綜上所述，通過HCC分期、大體形態、病理特徵、分子標誌物和腫瘤異質性，可確定HCC複發的高危人群。高危人群需要接受抗癌治療預防HCC複發。索拉菲尼和卡培他濱是目前肝移植後預防和控制HCC複發的主要藥物。免疫抑製藥物對HCC複發存在影響，CNI類免疫抑製藥物可能促進腫瘤進展，而m-TOR抑製劑具有明確的抗癌作用，因此，採用m-TOR抑製劑代替CNI也可作為肝移植術後HCC複發的預防和處置方案。肝移植術後HCC複發的患者仍然可以接受目前主要的HCC治療方法，包括：肝切除、肝移植和局部治療，藥物治療常常作為這些治療的輔助手段。
參考文獻（略）
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