世界糖尿病日 | 糖尿病治療藥物的百年史簡直是一部大戲！

有一種疾病，很「甜蜜」，帶來的卻是一輩子的痛。

它會引起心腦血管病變、神經病變、足病、腎病、眼病等多種併發症，危及生命，如果是孕婦和兒童患者，還會嚴重影響兒童的生長發育。

歷史上對於這種疾病的文字記載，可以追溯到公元前1500年。古代人發現患者的尿是甜的，招來蒼蠅螞蟻，稱之為「尿甜」病。

這就是我們現在所說的「糖尿病」。

糖尿病是人類面臨的一大威脅

全球每11個成年人中就有1個患有糖尿病！

國際糖尿病聯合會（IDF）2015年報告顯示，全球約4.15億成年人患有糖尿病，另有3.18億成年人屬於高危人群。

令人擔憂的是，中國糖尿病患者人數達到1.1億，位居全球第一。糖尿病顯然是21世紀全球也是中國面臨的最嚴重、最危急的健康問題之一。

圖1 成人糖尿病患者數量在前10位的國家/地區（數據源於IDF網站）

一百年前，糖尿病還是一種絕症，跟現在的腫瘤一樣可怕，人們對它束手無策，只能用殘忍又無用的飢餓療法。

一百年來，科學家們發現和發明了一系列治療糖尿病的藥物，我們已不再談「糖」色變。那麼，糖尿病藥物有哪些？它們是如何發揮作用的？它們能治癒糖尿病嗎？

治療糖尿病的關鍵—降血糖

孫子曰：知彼知己，百戰不殆。我們先看看糖尿病是如何發生的？

葡萄糖是人體必需的營養物質，正常情況下人體會將所不需要的多餘的糖轉化成糖原分子儲存在骨骼肌、肝臟里，或轉化為脂肪貯存起來，需要時再釋放出來。當這一套人體中自帶的葡萄糖穩定系統出了故障就會引發糖尿病。

糖尿病的診斷標準是空腹和餐後血糖（血液中的葡萄糖）含量超出正常範圍（空腹血糖≥7.0mmol/L，或餐後2小時血糖≥11.1mmol/L）。

血液中葡萄糖的轉化調節依靠2個重要分子：胰島素和胰高血糖素。血糖太高時，胰腺中的β細胞分泌胰島素，降低血糖濃度；血糖太低時，胰腺中的α細胞分泌胰高血糖素，增加血糖濃度。

圖2 胰島素、胰高血糖素的分泌和作用機制（圖片源於IDF網站）

對抗糖尿病的關鍵就是降低血糖！

糖尿病的剋星們

A

胰島素——獲得諾貝爾獎的偉大發現

一百多年前，胰島素的發現給糖尿病人帶來福音。1889年，兩位俄國科學家用切除了胰腺的小狗做實驗，而實驗狗招蒼蠅被宿管阿姨投訴了，由此他們意外發現了胰腺和糖尿病之間的關係。

1901年，美國醫生證實，分泌胰島素的是胰腺中的胰島部分。

1921年，加拿大班廷醫生和他的助手貝斯特用近100條狗和一個暑假，經歷無數次失敗的實驗，終於發現並提取出有活性的胰島素。在麥克萊德教授等科學家的合作攻關下，1922年，胰島素首次應用於糖尿病患者的治療取得成功；1923年，禮來公司的胰島素（商品名：Insulin）上市；同年，諾貝爾醫學和生理學獎授予胰島素的發現者班廷和麥克萊德等人。為了紀念班廷的貢獻，世界衛生組織和國際糖尿病聯盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

圖3 1923年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者班廷醫生登上時代雜誌封面（圖片源於百度百科）

之後，胰島素藥物經歷了不斷改進，安全性和使用便利性大大提高。1978年，世界上第一個重組DNA技術藥物——人源胰島素誕生。醫藥公司又開發出作用時間長達12-24小時的長效胰島素，以及智能給葯的胰島素泵。代表藥物有：甘精胰島素、地特胰島素等。

圖4 人胰島素結構圖（圖片源於百度圖片）

1965年，我國科學家用單個氨基酸為原料，在世界上首次實現了全合成含51個氨基酸的人工結晶牛胰島素，並證明了人工合成牛胰島素與天然的完全等效，被世界所矚目。

圖5 紀念人工全合成結晶牛胰島素五十周年郵票（圖片源於2015年中國郵政髮型的郵票）

但是，科學家們後來發現，胰島素治療糖尿病不是萬能的！

它只對胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效，而1型糖尿病只佔糖尿病患者總數的約10%，多見於兒童和青少年。

約90%的糖尿病患者受到2型糖尿病的困擾，多見於成年人或老年人。病人還在正常分泌胰島素，但負責接收和釋放葡萄糖的外周組織，肌肉、脂肪和肝臟細胞卻出問題了，失去了對胰島素的響應。

2型糖尿病多數患者在飲食控制及口服降糖葯治療後可穩定控制血糖，少數病史較長的患者需要用外源性胰島素控制血糖。現代人超重和肥胖、缺乏運動、高血壓和高血脂都是造成2型糖尿病發病高的原因。

於是，各類對抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先後登場，而且功能各異，但目標都是降血糖。

B

二甲雙胍——有毒牧草引發的偉大發明

二甲雙胍誕生於1929年，與胰島素的發現幾乎是同時代的，命運卻完全不同。

二甲雙胍源於山羊豆，山羊豆早期被當成牧草種植，後來被發現會引起山羊的低血糖。科學家發現從中提取出的山羊豆鹼有降糖作用，化學家對此進行了結構改造，合成了一系列胍類衍生物，包括「二甲雙胍」這個小弟弟。

圖6 山羊豆（Galegaofficinalis）（圖片源於百度圖片）

圖7 二甲雙胍化學結構圖

二甲雙胍作用於肝臟、肌肉和脂肪，能顯著減少肝臟生產葡萄糖，同時提高外周組織對胰島素的敏感性，發揮降糖作用。

1957年，二甲雙胍首次在臨床上使用。70年代它首先在法國上市，但當時完全被胰島素的光芒吞沒了，而且還受到同類產品苯乙雙胍退市的不利影響，長期處於被冷落和誤解的狀態，直到1995年才在美國得到了上市許可。

後來，二甲雙胍卻實現了「葯生」的逆襲：科學家進行了一項糖尿病臨床研究，這項研究從1977年開始到1997年結束，之後又隨訪10年，總共歷時30年。其中，二甲雙胍被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用，又因其價格低廉，具有良好的成本-效益比，反而成為治療2型糖尿病的一線首選用藥，榮登老大哥寶座。

同阿司匹林的老樹開新芽一樣，二甲雙胍被逐漸發現很多新的功效，包括預防癌症、衰老和老年痴獃等作用，但還有待進一步臨床確證。中重度慢性腎臟病患者易發生二甲雙胍在體內蓄積，有可能會引起乳酸性酸中毒，應避免使用二甲雙胍。

C

2型糖尿病治療藥物的「兄弟連」

大哥「二甲雙胍」誕生之後，增加胰島素敏感性的兄弟們一個接一個「誕生」，也誕生了不通過胰島素途徑直接降低血糖的「堂兄弟們」。它們各自有擅長的「武功」，可以針對不同類型的患者發揮作用。

圖8 現有2型糖尿病治療藥物的作用機制（原創）

1. 作用於胰腺的磺醯脲類、格列奈類胰島素促泌劑，能激活胰島β細胞釋放胰島素。因其療效和價格優勢，是聯合用藥的首選。適用於輕、中度2型糖尿病患者，患者的胰島β細胞有一定的分泌胰島素功能，且無嚴重的併發症。

代表藥物：格列本脲（第二代，1969年上市）、格列吡嗪（第二代，1984年上市）、格列美脲（第三代，1996年上市）、瑞格列奈（1998年上市）、那格列奈（1999年上市）。

2. 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，作用於體內多個部位，是功能全面的新型糖尿病藥物之一，有減輕體重和減少低血糖風險等多種作用。適用於單用二甲雙胍、磺醯脲類以及二甲雙胍合用磺醯脲類後，血糖仍控制不佳的患者。但嚴重腎功能不全和胰腺炎患者不適用。缺點是需要注射給葯。

代表藥物：艾塞那肽（2009年上市，國內已上市）、利拉魯肽（2009年上市，國內已上市）、利司那肽（2013年上市）、阿必魯肽（2014年上市）、度拉糖肽（2014年上市）。

3. 二肽基肽酶4（DPP4）抑製劑，原理是抑制腸降血糖素的降解來提高內源性GLP-1和GIP的水平，促進胰島β細胞釋放胰島素，同時抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，不易誘發低血糖和增加體重。在中重度腎損傷患者中具有良好的耐受性與安全性。

代表藥物：西格列汀（2006年上市）、維格列汀（2007年上市）、沙格列汀（2009年上市）、阿格列汀（2010年上市）、利格列汀（2011年上市），這幾個新葯均已在國內上市，可供中國患者使用。

4.作用於腸道的葡萄糖苷酶抑製劑，不依賴機體的胰島素分泌，而是通過減慢腸道內澱粉類食物分解為葡萄糖來降低血糖。適合以米，面等為主食的亞洲人群，用來降低餐後高血糖，適用單用二甲雙胍或磺脲類藥物血糖控制不佳的患者。

代表藥物：阿卡波糖（1984年上市）、伏格列波糖（1994年上市）、米格列醇（1997年上市）。

5. 作用於腎臟的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT2）抑製劑，機制獨特，不依賴機體的胰島素分泌，而是通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄來降低血糖，而且還有減輕體重及降壓、降脂作用，是最新型的口服糖尿病藥物。主要的副作用是容易引起輕、中度尿路感染和生殖道感染。

代表藥物：達格列凈（2012年上市，2017年國內上市）、卡格列凈（2013年上市）、依格列凈/艾帕列凈（2014年上市）、托格列凈（2014年上市）、魯格列凈（2014年上市）、恩格列凈（2014年上市，首個獲批能降低心血管死亡的降糖葯，2017年國內上市）。

還有哪些新招有望治癒糖尿病？

現有藥物降糖和生活方式干預可以做到控制糖尿病，但仍然無法治癒和逆轉糖尿病。

不過，大量新葯和新技術正在研究中，比如：

① 開發作用於腦、腸道等新靶標的藥物，開發長效或復方藥物，實現個體化的靶向治療。

② 利用幹細胞技術、仿生胰島移植和基因治療技術恢復胰島細胞的功能和再生，延緩糖尿病進展或治癒糖尿病。

③ 採用藥物+食療的配合方案逆轉糖尿病。

④ 正在開發的其它降糖藥包括：胰高血糖素受體拮抗劑、成纖維細胞生長因子類似物、脂肪細胞因子受體激動劑、細胞糖皮質激素抑製劑、選擇性過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）調節劑和葡萄糖激酶激活劑等。

隨著科技的不斷進步，人類最終徹底治癒糖尿病不是夢！

參考文獻：

[1] 國際糖尿病聯盟(IDF)糖尿病概覽，第七版，2015. http://www.diabetesatlas.org.

[2] WHO, IDF, Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycaemia. 2006

[3] Differences Between Type 1 and Type 2，http://www.diabetes.co.uk

[4] N. Holman, B. Young, R. Gadsby, Current prevalence of type 1 and type 2 diabetes in adults and children in the UK. Diabet. Med. 2015, 32: 1119–1120.

[5] 吃貨的生物學修養：脂肪、糖和代謝病的科學傳奇，王立銘著作，清華大學出版社出版。

[6] L.Juillerat-Jeanneret, Dipeptidyl peptidase IV and its inhibitors: therapeutics for type 2 diabetes and what else? J. Med. Chem. 2014, 27:2197–2212.

[7] S Chatterjee, K Khunti, M Davies, Type 2 diabetes, Lancet, 2017, 389:2239-51.

（文章首發於科學大院，轉載請聯繫cas@cnic.cn）

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