肺癌靶向治療七年：阿法替尼耐葯後再次使用是關鍵

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「治癒」癌症是我們追求的目標，雖然看似遙不可及。

每一次新葯上市，神葯刷屏，都是以各種曲線的形式展示出「延長」了幾個月、一年。但這是神葯嗎？這也不是「治癒」啊。抗癌的路看似還是那麼漫長。

有一種策略是，如何將那些平均有效時間只有一年的靶向藥物，用到兩年、三年，然後過一段時間再重複啟用，還有效果？這在醫學上叫Re-challenge，以此往複、循環，將癌症達到像高血壓和糖尿病那樣的控制。

下面我給大家編譯一個阿法替尼反覆使用的案例故事，一起看看給我們的啟示。

2010年9月，一名65歲的不吸煙女性因咳嗽和血痰而就醫，患者之前患有糖尿病但身體狀況良好。

2011年1月，患者接受影像學PET-CT檢查發現肺部左下葉腫瘤，病灶大小4.9×3.9厘米，最大的攝取值為8.4。比較糟糕的是多發性雙側肺轉移，多發性雙側縱膈和右上鎖骨淋巴結腫大，脊柱骨轉移。這種情況下就失去了手術治療的機會。經過支氣管活檢組織樣本鑒定為低分化腺癌，基因檢測為EGFR基因的19外顯子缺失突變。

2011年1月，患者入組了LUX-lung3研究，開始每日接受40毫克的EGFR靶點二代靶向藥物阿法替尼（2992），每8周進行一次CT掃描，病灶顯示縮小，患者對阿法替尼的治療產生部分應答。在使用阿法替尼的過程中，患者僅有痤瘡樣皮疹，沒有其他不良事件，從開始使用阿法替尼到病情進展的時間為2.06年。

2013年3月，因為CT影像學顯示病情進展，患者停止使用阿法替尼。於2013年4月開始了4個周期的化療，2013年6月的檢查顯示病情穩定。於是在2013年的7月接受了單葯培美曲塞的維持治療，治療了8個周期，腫瘤標誌物癌胚抗原CEA開始升高至15.3，CT顯示原發性病灶出現進展，並出現疑似腦轉移。

這個階段的化療有一定效果，從開始治療到病情進展的時間是10.02個月。但是患者受益可能遠不止這些。

患者在化療出現進展後，使用吉非替尼（易瑞沙）一個月。2014年7月阿法替尼獲批上市後（注意是國外的藥物上市時間），又開始從吉非替尼換到了阿法替尼，再次使用阿法替尼之後顯示有效，之前耐葯的阿法替尼重新復敏有效。儘管最開始有3級的腹瀉，但是2周以後就已經可以耐受，不再需要減少阿法替尼的劑量。

2015年初的一次CT掃描顯示左側下葉原發腫瘤病灶增大，並出現了兩個新的轉移病灶，即阿法替尼重新使用6個月後出現局部耐葯，但是患者對局部病灶進行了姑息性放療，同時維持阿法替尼治療。

後續的CT顯示放射治療奇效，肺部原發病灶縮小，但是腦部出現兩個微小的轉移灶，患者於2015年10月接受了伽馬刀治療，腦部轉移灶消失。阿法替尼再次復敏使用了15個月之久。

2015年11月，患者開始使用PD-1的K葯，也就是派姆單抗。然而出現了進行性的胸壁疼痛，主要原因是左下肺葉腫瘤壓迫肋間神經，還有頸部和左肩部疼痛的癥狀。因為病情進展而停止使用PD-1。血液檢測顯示EGFR基因的T790M突變，之前的19外顯子缺失突變依舊存在。

2016年1月開始使用EGFR的第三代靶向藥物奧希替尼（AZD9291），在等待奧希替尼獲批的過程中短暫使用了厄洛替尼（特羅凱），2個月之後在部分骨病灶接受了姑息性放射治療。

2016年3月開始使用奧希替尼和地諾單抗，地諾單抗用於緩解骨轉移病灶，治療效果很明顯，開始出現了腫瘤標誌物CEA的下降，CEA從93下降至33。所有不良癥狀消失了，2017年初的影像學檢查顯示，患者對治療是部分應答的，即腫瘤病灶比最開始用藥前縮小很大。

即奧希替尼和地諾單抗搭配使用了1年之後，情況仍然比較良好。當然到這裡我們所有人都會想如果再耐葯後怎麼辦？這個時候是不是間隔化療的最佳時機呢？這個確實是值得深思的。

這個案例故事講述完了，我與大家一起來分析一下，這個案例可以給我們什麼啟示。

• 第二代靶向藥物阿法替尼雖然副作用看起來大一些，但似乎是比第一代靶向藥物的獲益時間更長，這也讓患者有了更多的機會。也就是初次診斷病情之後，也許阿法替尼是一個考慮，這個案例顯示阿法替尼治療EGFR的19缺失突變是有效的。
• 最關鍵的是，第一次使用阿法替尼耐葯之後，經過10個月的化療，患者不只是從化療中獲益，再次使用阿法替尼後復敏有效，又一次爭取了15個月的機會。

當然需要記住的是，患者在化療的時候是沒有吃阿法替尼的，很多病友害怕不給力，恨不得將所有藥物都用上，其實就跟農村種地歇地一樣，如果一直用就不可能還會復敏，而且即便是用上所有的靶向藥物，也會逼迫出最棘手的耐葯癌細胞。而且同時使用阿法替尼和化療，患者不一定能耐受。

• 患者為何轉向使用PD-1的K葯，這一點讓人不解。目前有數據表明PD-1對於EGFR或ALK突變的患者治療有效率並不高。為何這個患者不重複之前的成功，停止阿法替尼，嘗試幾個療程的化療，再次使用阿法替尼呢？當然也許不一定會管用，如果出現了T790M突變，阿法替尼可能控制不住的，這個時候其實是需要一個基因檢測的。
• 截止文章發布前，患者使用奧希替尼有效率仍很好，使用一年多了，後續該怎麼辦？

其實我們知道靶向是會耐葯的，只是不知道它什麼時候來。如果停止奧希替尼而間隔化療，如果奧希替尼無效怎麼辦？有一個研究是，在奧希替尼仍然有效果，能夠對全身病灶可以控制的情況下，不停止靶向藥物，而聯合使用化療，這樣既可以清楚耐葯的癌細胞，還避免了奧希替尼再用無效的風險。（這裡請注意是靶向仍然有效果的情況下靶向和化療聯合，如果是靶向藥物耐葯了，化療時就該停掉了。）

• 同樣的病情，有病友一兩年就將所有的靶向藥物都用上了，而且患者因為聯合多種藥物，而意志消沉，身體耐受不好。我們可以從上面這個案例故事反思很多。

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