【學術】苯二氮卓類藥物（安定類/BZDs）總結【收藏備用！】

適應症一、焦慮障礙焦慮障礙包括驚恐障礙、廣泛性焦慮症、強迫症、社交恐怖症和創傷後應激障礙。選擇性5-羥色胺回收抑製劑(SSRIs)是多數焦慮障礙的一線治療，苯二氮卓類藥物(BZDs)是二線治療。在驚恐障礙、強迫症和社交恐怖治療中，SSRls只是替代了三環抗抑鬱葯和單胺氧化酶抑製劑的位置，仍需與BZDs聯用。最近有人提出，SSRls聯合BZDs有其合理性，因為這兩類藥物作用機制不同：BZDs激動GABAA受體，SSRls激動5-HT1A受體，故BZDs聯合SSRls是治療多數焦慮障礙的有效方法。此時BZDs應定時用藥，而不是必要時用藥。在SSRI起效後，BZDs可逐漸撤葯。從原理上看，中樞神經系統有1/3的是γ-氨基丁酸(GABA)神經元，GABA通過激動GABAA受體降低覺醒性。GABAA受體含有α、β、γ、δ和ρ共5個亞基，每個亞基含有4個跨膜區，分子中心部位形成Cl-通道。不同亞基上有不同藥物的結合位點。當GABAA受體激活時，通道打開，Cl-流人，細胞膜電位的外正內負狀態更加明顯，此時稱為膜超級化，當膜超級化時，去極化更困難，神經元更難以興奮，傾向抑制。在α與β亞單位界面上有一個GABA結合點（一個GABAA受體上有2個GABA結合點），在α和γ亞單位界面上有苯二氮卓結合點（一個GABAA受體上有一個苯二氮卓結合點），即苯二氮卓(BZDs)受體。神經成像研究表明，驚恐障礙病人的皮質和皮質下苯二氮卓受體結合下降。導致GABA能下降，覺醒增加，易感焦慮。BZDs通過激動苯二氮卓受體而打開GABAA受體上的Cl-通道，Cl-流人神經元，細胞膜超級化，使去極化更困難，點燃率下降，該效應在海馬和杏仁核可抗焦慮。（一）驚恐障礙1．急性期治療：阿普唑侖的驚恐有效率為65%－85%(記作3/4)，與三環抗抑鬱葯相當，但起效快，45～90分鐘起效。缺點是作用持續時間短(4～6小時)，停葯後易發生反跳和複發。這時可改用氯硝西泮，有效率78%～83%(記作80%)，缺點是思睡。其他BZDs如安定和利眠寧也有抗驚恐效應。2．長期治療：驚恐障礙是終生性和複發性疾病，30% (1/3)的病人用藥維持2年可以停葯，25% (1/4)的病人至少維持3～6年，有的甚至需終生服藥。維持量約為有效量的1/3，僅5%的病人需要維持原量或增量。如果病人自感無須維持治療、不良反應嚴重、妊娠或計劃妊娠時，可逐步停葯。一般情況下，在病情完全恢復後，每6個月嘗試逐步停葯，複發（複發率63%～90%）則再用。（二）廣泛性焦慮症(GAD)1．急性期治療：阿普唑侖、勞拉西泮和安定治療GAD已證明有效，效量類似認知行為治療(CBT)，1周顯效，主要是減輕軀體癥狀而不是反芻性擔心，但到治療4～6周時．BZDs的效應與安慰劑無顯著差異。儘管氯硝西洋治療GAD的隨機對照研究尚不可用，但臨床上已被廣泛使用。苯二氮卓類藥物與抗抑鬱葯的療效差別見下圖。苯二氮卓類藥物與抗抑鬱葯（特指丙咪嗪、SSRIs、SNRIs）的療效差別苯二氮卓類藥物抗抑鬱葯GAD的起效時間1周內2～3周GAD的8周療效±＋GAD的軀體癥狀＋±GAD的精神癥狀±＋境遇性焦慮＋－共患GAD的抑鬱症－＋＋：有效；±：效果一般；－：無效2．長期治療：在BZDs延長治療期間，罕見因療效減退而需增量者。焦慮緩解後，一般宜維持最低有效量。因為廣泛性焦慮症有其相對靜止期，故每6個月可嘗試逐漸停葯，複發則再用。（三）強迫症1．對強迫無效：強迫症的5-羥色胺(5-HT)能低下，SSRIs增加5-HT能，抗強迫；BZDs不增加5- HT能，故無抗強迫效應，但BZDs激動GABAA受體，衰減強迫伴隨的焦慮癥狀。Crokett等(2004)給20例服舍曲林的強迫症病人添加氯硝西泮，治療12周發現，添加氯硝西泮組與單用舍曲林組的強迫改善無顯著差異。2．對焦慮有效：喻東山的臨床經驗是：當強迫症急性期伴嚴重焦慮時，氯硝西泮可衰減這種焦慮，但對強迫本身無效，故在急性期可使用．待病情平穩時，焦慮癥狀不突出，氯硝西泮應逐步停葯。3．不推薦：加拿大衛生部門不推薦用氯硝西泮、去甲丙咪嚷、安非他酮、可樂寧、丁螺環酮、碳酸鋰、納曲酮和輔助嗎啡治療強迫症。（四）社交恐怖症1．療效：社交恐怖症又稱社交焦慮症，一線治療為SSRls，二線治療為換一種SSRls，三線治療才輪到BZDs。Davidson等對75例社交恐怖症病人用氯硝西泮治療12周，平均劑量2.4 mg/d，結果有效率比安慰高(78%:20%)。而阿普唑侖的有效率較低，僅38%，斷葯2個月的復也較高。2．利弊：B2Ds治療社交恐怖症的優點為：(1)起效快：1～2周起效；(2)能迅速調整劑量，必要時臨時服藥；(3)長期療效無明顯耐受，無須逐步增量。缺點為：非但對社交恐怖症共患的抑鬱症無效，而且交恐怖症共患的酒精濫用者增加BZDs溢用的危險性。3．聯合治療：BZDs聯合SSRIs治療的優點是：(1)BZDS能抑制SSRls最初引起的焦慮癥狀；(2)兩者聯用有強化療效作用；(3) SSRls起效數周后，有可能逐漸停用BZDs。（五）創傷後應激障礙創傷後應激障礙伴有過度警醒，表現為焦慮和噩夢，BZDs通過激動GABAA受體而抑制藍斑去甲腎上腺素能，從而抑制過度警醒。但一些證據表明，早期用BZDs反而惡化刨傷後應激障礙，可能是皮質抑制，皮質下創傷性體驗脫抑制性釋放所致。二、睡眠障礙睡眠障礙有兩層含義：①夜間睡眠不好（包括入睡困難、夜間頻醒和早醒後不能再睡）；②次日疲乏和思睡。BZDs通過激動GABAA受體而提高GABA能傳導，抑制大腦皮質，治療睡眠障礙。（一）按病程分類1．一過性睡眠障礙：病程不超過6天。其中一種原因是向東跨時區高速飛行引起的生物節律障礙，機制是在跨時區高速飛行後光照時間延長，通過視網膜-視束谷氨酸能延長抑制下丘腦交叉上核→頸上神經節功能↓→松果體功能↓，抑制褪黑激素分泌，褪黑激素有催眠性能，其抑制導致失眠，用外源性褪黑激素（市場上的「腦白金」）或低劑量阿普唑侖治療，幾天內迅速改善。2．短期睡眠障礙：病程在1～3周之間，是由噪音、高溫、心理應激、持續性過早或過遲入睡、用興奮劑或酒精引超的適應性睡眠障礙。這些因素消除後，失眠即緩解，可用阿普唑侖短期治療。3．長期睡眠障礙：病程超過3周以上，是內科疾病、精神疾病和生活習慣問題引起的睡眠障礙。許多長期失眠者常找不到內科疾病或精神障礙，即使找到，治療這些疾病也未必能改善失眠，故長期失眠需單獨治療，一些長期失眠者服BZDs有效。（二）按病因分類1．睡眠窒息：即睡眠期間反覆發作性呼吸暫停，分為外周性睡眠窒息和中樞性睡眠窒息。外周性睡眠窒息是舌咽組織經常性阻塞上呼吸道引起，有鼾聲；中樞性睡眠窒息是呼吸中樞發出的信號間歇性暫停所致，無鼾聲。通過有無鼾聲來鑒別是外周性還是中樞性睡眠窒息。外周性睡眠窒息。45歲左右多見，常見原因為肥胖，其他原因包括扁桃體肥大、頜骨過小、肢端肥大症和糖尿病性神經病，這些因素導致呼吸道阻塞，不全阻塞時有鼾聲，完全阻塞時窒息，病人可因窒息而憋醒，或因窒息而翻身側卧，窒息緩解而再睡。仰卧時舌根後墜，窒息加重；側卧時舌根側墜，窒息減輕。治療應對因，例如：減肥或切除肥大的扁桃體。對症處理可用密封鼻罩正壓輸氧(0.5～1.5 kPa)，用以沖開被阻塞的呼吸道，改善窒息，但停用則依舊窒息，不解決根本問題。也可用鎮靜性三環抗抑鬱葯（如阿米替林）增加口咽部肌張力；相對禁用酒精和BZDs，因為後兩者降低口咽部肌張力，加重睡眠窒息。中樞性睡眠窒息。其發生率隨年齡增加而升高，原因是呼吸中樞被破壞，如腦炎、髓質梗塞、延髓空洞症、橄欖體橋腦退化和阿諾爾德-希阿利畸形，少數是特發性的。常與外周性睡眠窒息並存，且比外周性睡眠窒息更易造成睡眠障礙，病人自己未必察覺，只是次日感疲乏、無力，記憶和注意減退，陽痿和抑鬱。因為問題出在窒息，故用BZDs有害無益。2．抑鬱症性睡眠障礙：抑鬱症白天控制睡眠的能力差，導致白天小睡[非快眼動( NREM)睡眠]比常人多1.5小時，從而降低夜間NREM睡眠的張力，引起快波睡眠潛伏期提前或縮短，睡眠功效下降，反覆醒來和早醒。如果剝奪抑鬱症白天的睡眠，則夜間睡眠恢復正常。治療這種睡眠障礙主要是抗抑鬱，抑鬱改善後白天睡眠減少，夜間睡眠正常化。在抑鬱未緩解以前，可用BZDs治療睡眠障礙。3．心理生理性睡眠障礙：是在該睡的場合（如卧床）習慣於反覆思考和煩惱，導致條件反射性喚醒和失眠；而在不該睡的場合（如開會時）則無這些精神負擔，反而能睡著，這種失眠需要間斷服用或長期維持氟西泮或硝西泮。Waters等給53例長期失眠成人隨機分配用進行性肌肉鬆弛聯合認知注意分散、睡眠限制聯合刺激控制、氟西泮15 mg睡前或睡眠衛生教育，結果發現，氟西泮組入睡困難最少，休息最好，生活質量最好。（三）按現象分類 」1．間歇性肢體運動障礙：即睡眠期間腿不自主輕度抽動，抽動時大拇趾呈巴彬斯基樣上翹，伴踝、膝、髖輕度屈曲，每夜發作數百次，間歇期為20～40秒，可破壞睡眠連續性，引起次日疲乏，可用小量硝西洋控制，但禁用三環抗抑鬱葯，因為後者能加重該障礙。2．腿不寧綜合征：多年來推薦用氯硝西洋，但氯硝西泮不改變腿運動頻度，只是因為鎮靜效應，病人主觀有減輕感。2005年美國食品藥品管理局正式批准多巴胺D2受體激動劑羅匹尼羅(ropirurole)治療腿不寧綜合征；多巴胺激動劑普拉克索(pramipexole)、卡比多巴-左旋多巴、溴隱亭和培高利特(pergolide)可能對某些難治性腿不寧綜合征有效；阿片類物質如可待因、氫化可待因、羥考酮、丙氧芬和美沙酮已用於治療難治性腿不寧綜合征；某些病人的鐵／鐵蛋白不足，可補鐵治療。3．非快眼動睡眠倒錯：屬於喚醒障礙，包括睡行症、夜驚、意識模糊性喚醒，傾向在慢波睡眠（非快眼動睡眠3，4相）時發生，一般在入睡後l～2小時出現，很少在小睡期出現。可用氯硝西泮0. 5～2.0 mg睡前，或勞拉西泮1～2 mg睡前。一般不需逐步增量。由於在入睡後1～2小時發生，故也可選短效BZDs，如三唑侖0.125～0. 25 mg睡前，但三唑侖本身就有致睡行症樣行為。4．快眼動睡眠行為障礙：首選氯硝西洋0.5～2 mg，次選勞拉西泮1～2 mg，如伴物質濫用，可選褪黑激素3～15 mg或普拉克索0.5～1 mg.5．睡眠有關節律性運動障礙：包括頭軀體搖晃和猛撞，是一種睡眠一覺醒移行障礙，多見於嬰兒（60%的是9個月大）將入睡時、小睡時間或正常夜間喚醒後，當時兒童提高四肢，從一邊搖擺到另一邊，或前後搖擺；或頭對枕頭猛撞，典型持續5～15分鐘，長則幾小時。一般為良性，隨著生長發育而自發緩解，也有少數人持續到青少年和成年。發作時主要要保證兒童安全，防止自傷，當引起自傷或影響他人（如借宿過夜）時，可用BZDs治療，當癥狀較重或持續3年以上時，應認真排除孤獨症、廣泛性發育障礙或催眠性肌張力障礙。（四）用法1．選擇種類：入睡困難宜用短效BZD受體激動劑（如咪達唑侖）或雷美爾通(雷美替胺，ramelteon)；夜間頻醒或廣泛性焦慮症宜用長效BZD受體激動劑（氯硝西泮）；當伴物質濫用時，可選雷美爾通。2．服用劑量：開始服低劑量，如效果不滿意，幾天後漸增量，以達最低有效劑量。如果失眠或白天痛苦太嚴重，需要立即緩解，開始可用稍大劑量。某些精神疾病病人需用比推薦劑量高的BZD受體激動劑才有效。3．服用時間；應在睡前或睡前幾分鐘服BZD受體激動劑。如服用距睡前時間過長，可增加不良反應危險性。雷美爾通說明書上說明，可在睡前30分鐘內服用。4．服用期限：對一過性失眠和短期失眠，臨床醫生喜歡用短效BZD受體激動劑，如唑吡坦或扎來普隆，治療持續時間為4周之內。一些長期失眠者服BZD受體激動劑有效後，難以斷葯，如果企圖斷葯，隨訪2年時再服率很高，故沒理由阻止該葯長期服用。三、情感性精神障礙1．抑鬱症：有人認為，老一代BZDs的抗抑鬱效應可與三環抗抑鬱葯相媲美，證據是在31項BZDs與三環抗抑鬱葯的對照研究中，僅17個認為三環抗抑鬱藥效果較好。BZDs的抗抑鬱性能依次為阿普唑侖>安定>利眠寧，儘管許多研究者對阿普唑侖的抗抑鬱性能抱很大希望，但多數臨床醫生還是認為，BZDs雖能治療抑鬱症的焦慮和失眠，但對抑鬱症的核心癥狀（如遲滯、內疚和自殺）無效。故對反應性抑鬱可用BZDs聯合三環抗抑鬱葯治療，對驚恐共患抑鬱病人，開始可用BZDs聯合抗抑鬱葯，避免單用BZDs，因為單用BZDs對抑鬱無效，而對以抑鬱為主，焦慮為次者宜單用抗抑鬱葯，不宜用BZDs。2．躁狂症：BZDs通過提高GABA能傳導，從而抑制神經元，引起鎮靜效應，抗躁狂。在鋰起效以前，可聯用氯硝西泮治療，44%～66%的燥狂有效，效果優於鋰，但不及氟哌啶醇。氯硝西泮能否預防雙相障礙尚有爭議。在雙相病人中，氯硝西泮1～2周內就能中斷，而在精神分裂症中，即使1—2 mg/d，也需3～6個月才能中斷。四、酒精戒斷1．機制：BZDs增加Cl-通道打開頻度，酒精促進Cl-內流，兩者均致神經元超級化，使神經元不易興奮。故BZDs與酒精的臨床效應有許多相似之處，見下圖。鑒於此，BZDs可替代酒精，衰減戒酒綜合征，幾項再分析支持：BZDs治療戒酒綜合征有效。BZDs與酒精的臨床效應相似酒精BZDs鎮靜方面鎮靜＋＋抗焦慮＋＋抑鬱方面致抑鬱＋＋自殺＋±（有爭議）依賴方面依賴＋＋濫用＋±（繼發性）脫抑制現象感情脫抑制＋±（高劑量發生）三種抑制遺忘＋＋駕駛損害＋＋性功能抑制＋＋戒酒戒BZDs精神病癥狀錯覺＋＋幻覺＋＋偏執觀念＋＋情感癥狀焦慮＋＋坐立不安＋＋激惹＋＋抑鬱＋＋交感神經興奮癥狀＋＋重性癥狀震顫譫妄＋±（譫妄）癲癇大發作＋＋呼吸性鹼中毒＋？發熱＋？（熱感）＋：有效；±：效果一般；－：無效2．顧慮：①BZDs聯合酒精可致死，即使在相對低的酒精濃度時也是如此；②BZD與酒精相互強化，可引起運動損害；③BZDs與酒精效應雷同，在酒精戒斷背景下，再服BZDs，BZDs易成為繼發性濫用藥和依賴葯；④BZDs撤除時易引起反跳癥狀，而反跳癥狀又促進再飲酒。3．用法：BZDs用於戒酒時的劑量比抗焦慮和催眠時為高，常規服法是利眠寧50 mg．2～4小時一次；安定10 mg，2～4小時一次；舒寧60 mg，2小時一次，勞拉西泮1 mg，2小時一次，3～5天內逐漸減量。有嚴重戒酒癥狀史者需治療10天，然後逐漸減量。一般最大劑量為利眠寧600 mg/d等價劑量，少數患者可能需更高劑量．4．選擇：對嚴重肝病病人，寧可選擇勞拉西洋，勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝，不為酒精性肝炎、嚴重肝病和肝硬化所影響，較安全，但勞拉西泮半衰期短，需頻繁給葯。五、其他1．精神分裂症的強制性思維：汪春運(2008)報告1例22歲的精神分裂症男性，病程6年，主訴每周發作一次思維密集，此時思維又多又快，腦子亂，自己感到莫名其妙，想控制也控制不住，每次發作持續3～4小時，經利培酮1mg 一日2次，氯氮平75 mg中，100 mg晚，治療21天，腦子亂的次數無減少，只是發作持續時間縮短到1～2小時。將利培酮2 mg/日換成氯硝西泮0.5mg 一日2次，此後10周內未發過一次思維密集。提示氯硝西泮輔助氯氮賓士療精神分裂症的強制性思維有效。2．可卡因撤除：Paine等最近針對可卡因戒斷引起的焦慮反應，調查了安定、丁螺環酮、茶苯海明和苯海拉明的治療效應，結果發現，預先40分鐘服安定可完全逆轉這種焦慮反應，相反，後三種藥物不改善這種焦慮反應。劑量與用法對一過性失眠、三環葯綜合征和抗精神病藥引起的錐體外系反應，BZDs低劑量即有效；而對長期失眠、焦慮障礙、重性精神病或綜合征，則需標準劑量才有效。1．持續時間：對一過性失眠、錐體外系反應和破壞行為，只需短期服用BZDs，而對長期失眠和焦慮障礙，則需長期服藥，有統計表明，BZDs處方的實際應用長度平均1年半。如果可能，長期失眠可間斷使用長效BZDs。精神分裂症病人用BZDs易發生耐受，故使用時間不宜超過1個月。理論上是這樣講，但實際上，即使用氯硝西拌1～2 mg/d，也需3～6個月才能中斷。2．特殊人群：老人宜選用溴西泮，不用氟西泮，因為後者易引起跌倒和骨折；妊娠頭3個月最好不用BZDs，如果非用不可，可選用硝西泮，因為硝西泮致畸率較低；臨產時不用BZDs，因為它能造成新生兒疲軟綜合征；肝功能損害者可選擇勞拉西泮，勞拉西泮經葡萄糖醛酸代謝，不為嚴重肝病所影響，較安全。3．藥物性能：氟西泮和氯硝西泮是長效BZDs(t1/2>24小時)，其催眠性能大於等於第一代催眠葯（巴比妥類藥物、水合氯醛和導眠能），顯效慢，作用時間長，對全程睡眠有效，對睡不沉和早醒效果好，抑制呼吸，次日鎮靜和操作損害明顯，每晚服用可致藥物蓄積，但反跳和撤葯問題少。相反，三唑侖和速眠安是短效BZDs（t1/2小時），起效快，作用時間短，對入睡困難效果好，但對早醒無效，抑制呼吸弱，次日無鎮靜和操作損害，每晚服用不會積蓄，但反跳和撤葯問題多。阿普唑侖、艾司唑侖和硝西泮是中效BZDs(t1/2=6～24小時)，不良反應介乎長、短效BZDs之間。不良反應一、精神方面1．致抑鬱：無對照研究表明，苯二氮卓類藥物(BZDs)能引起抑部症。一項大型雙盲研究發現，阿普唑侖治療時出現的抑鬱率比安慰劑為低(5%:17%)。故BZDs有關的抑鬱症報告多為推測性的。2．誘發躁狂：多在服阿普唑侖1天～3周內出現：表現情緒輕度升高，話多和動作多，可看作是一神情感脫抑制行為，停葯隨之緩解。阿普唑侖緣何比其他BZDs更易引起躁狂，可能與阿普唑侖的抗抑鬱性能有關。3．自殺：截至1991年止，普強公司已收集到140例服阿普唑侖期間企圖自殺的報告。服阿普唑侖期間的自殺率之所以高，推測是該葯經常用於自殺性抑鬱症之故。4．自傷：已報告，6例邊緣性人格障礙病人服阿普唾侖後自傷，他捫有很強的衝動行為史，故自傷可看作是一種情感脫抑制行為。5．濫用：阿普唑侖和安定能迅速起效，並可引起一種快感，後者可引起藥物濫用。濫用者的用藥不是為了治病，而是一種衝動性用藥，劑量常超出治療範圍，且使用不規則，對健康有害。如1例33歲的特異性社交恐怖症男性，6年前始，每遇要回答領導問題、領導檢查工作或開會，事先都要服阿普唑侖1.2 mg，約3小時無焦慮期，比平時情緒興奮，要在領導面前表現一下才能，有輕鬆感。4年前結婚，因在婚禮上要忙於應對，故當天服阿普唑侖2.0 mg，一日3次，當時興奮，婚禮上表現好，事後對許多情節不能回憶。BZDs的原發性濫用罕見，多是繼發於其他藥物濫用。主要用來：①緩解其他濫用藥物例如可卡因引起的過度興奮；②減輕其他濫用藥物例如酒精的撤退癥狀；③由於其他濫用藥物不斷增量，BZDs也傾向逐步增量。故對藥物濫用者禁用BZDs。當長期飲酒時，強化GABA效應發生耐受，BZDs激動已耐受的GABA能，效應自然衰減，傾向超劑量濫用，故嗜酒者濫用BZDs的危險性增加。鑒於此，嗜酒的廣泛性焦慮症病人不宜用BZDs。6．情感脫抑制：三唑侖或氟安定最常見。阿普唑侖和利眠寧次常見。BZDs高劑量時易發生，表現為喪失理智、激惹、敵意、憤怒、衝動和攻擊。可能是這類病人的衝動控制能力本來就差，用BZDs後情感脫抑制性釋放所致，改用抗精神病葯能改善這種情感脫抑制。汪春運(2007)報道1例雙相情感障礙（抑鬱相）男性，既往無衝動行為史。病人將氯硝西泮2 mg一日3次擅自改為3 mg早、中，6mg晚時，次日脾氣大，砸椅子，出門與賣羊肉串的新疆人吵起來，新疆人拔出刀子，患者敞開胸脯，喊「往這扎」，停氯硝西泮後不再發脾氣，聽家人話。二、毒性作用BZDs激動苯二氮卓類受體，增加GABA能，迅速降低中樞神經興奮性，可引起許多不良反應，如駕駛損害、遺忘和鎮靜效應。1．駕駛損害：BZDs可減慢操作速度，晚間服氟西泮15 mg或硝西洋5 mg，次日駕駛反應延遲80～140毫秒，如果車速為每小時70千米，則剎車距離延長8～14英尺（2.4～4.3米）；BZDs也能衰減操作精確度，使司機難以完成狹路駕駛、障礙駕駛和車輛停放，司機本人往往不察覺，從而增加潛在駕駛危險性。如果司機患有失眠，最好睡前選擇唑吡坦5 mg或扎來普隆10 mg，唑吡坦服用8小時後不影響駕駛，扎來普隆服用4小時後不影響駕駛。如果司機患有焦慮，可選用丁螺環酮，丁螺環酮非但不損害駕駛技能，反而提高駕駛技能。2．遺忘(1)順行性遺忘：BZDs通過激動海馬的BZD受體引起遺忘，主要是損害新信息的保存過程，引起順行性遺忘，老人和學生易感，服藥24小時內最明顯，可表現為導航錯誤和旅行性遺忘。由於BZDs不影響既往知識的回憶，故遺忘者其他行為正常。(2)易感因素：①人腦速度：安定、氟西泮和咪達唑侖入腦快，故遺忘發作快；②達峰時間：服三唑侖1.5小時達峰濃度，這時保存內容損害較重；③效價：高效價BZDs與記憶損害相關聯，老人尤為如此；④入睡前：距入睡時間越近的事件，保存越困難。(3)比失眠：BZDs引起的遺忘效應比失眠引起的遺忘效應輕，故失眠病人服BZDs，反而改善記憶。如果失眠病人擔心記憶問題，寧可服三唑侖，也不服氟西泮，因為三唑侖的遺忘率比氟西泮低(4%:19%)。(4)比焦慮：輕度警覺可改善記憶，而高度警覺則損害記憶。BZDs通過改善高度焦慮而改善記憶。如果焦慮病人仍擔心記憶問題，可選用舍曲林，後者無遺忘效應。(5)比鎮靜：人們容易假定，BZDs是通過鎮靜效應而引起遺忘。可研究證明，當單劑量服藥到達峰時間時，遺忘與鎮靜相關，但多劑量服藥後，這種相關消失。提示長期服藥，遺忘不是通過鎮靜引起的。(6)藥物聯用：抗膽鹼葯和酒精有遺忘效應，當與BZDs聯用時，強化遺忘效應，如阿米替林50 mg聯合安定15 mg，其遺忘效應比單用其中一種更明顯。3．鎮靜：最常見，BZDs聯用巴比妥酸鹽或酒精則加重鎮靜，因為這三類葯均增加Cl-內流，只是渠道不同。BZDs增加Cl-通道打開次數，巴比妥酸鹽增加Cl-通道打開持續時間，而酒精增加Cl-入流速度。鎮靜一般無危險性，只是引起頭暈和說話含糊。罕見停留在催眠相，出現視物顯大症，如感室內空間變大。過於提早服催眠葯，可能引起這種現象。靜脈注射BZDs（尤其是長效BZDs）引起過度鎮靜，可能造成危險；①呼吸道保護能力下降可造成吸入性肺炎；②長時間靜卧可造成肺栓塞，嚴重時致死。4．認知和漫遊：BZDs減退認知和運動功能，對睡眠期間有責任或義務者，如夜間需照顧幼童的父母，隨叫隨到的醫療或公安人員，夜間需入廚的老人，應告知其潛力。另外，BZDs的鎮靜作用可引起夢遊症。5．貪吃可口食物：BZDs激動GABAA受體的α1亞單位，增加人類攝入可口食物量。6．抑制性樂高潮：BZDs通過擬GABA能而抑制NE能，抑制性樂高潮。所有BZDs均能抑制男性性樂高潮；安定依賴於劑量能抑制女性性樂高潮。7．藥物過量：BZDs相對安全，過量罕見致死，即使一次服500～2 000 mg安定也無嚴重併發症，24～48小時內恢復。因為當藥量達到一定高度時，中樞神經系統抑制已達到高原狀態，並因藥效耐受而使行為效應迅速降低。儘管單純BZDs過量較為安全，但若聯合酒精或巴比妥酸鹽則不再安全，因為它們都增加Cl-內流，加深中樞神經系統抑制；BZDs聯用克塞平已有呼吸抑制報告。因此在聯用藥物時，應考慮這些因素。三、循環和呼吸系統1．循環系統：BZDs的心血管不良反應輕微，即使有嚴重心臟病者也能安全使用，間或有治療作用。例如：安定通過抗交感神經而降低應激性血壓升高；衰減焦慮時交感神經興奮引起的心動過速；提高狗的室顫-室速閾，甚至在人類也能抗心律失常，儘管未進一步證實。安定可改善心肌梗死的主觀不適，衰減心肌梗死頭2天的兒茶酚胺升高，防止膽固醇過多引起的血管內皮細胞通透性增加，抑制血小板活化，激活纖溶系統。2．呼吸系統：BZDs抑制呼吸的危險性常被誇大。現認為：即使在周期性正壓呼吸和阻塞性肺病病人中，靜脈注射勞拉西泮也無危險性，儘管勞拉西泮聯用克塞平已有抑制呼吸的報告。四、生殖效應（一）致畸1．唇裂和齶裂：妊娠頭3個月服BZDs，齶裂的絕對危險性．即使是1/1 000，不過比一般人群的0.6／1 000高出40%。其中低效價藥物的致畸率比高效價藥物高，尚未發現勞拉西泮有致畸效應，而氯硝西泮已被美國食品藥品管理局歸為D類妊娠藥物，即在人類有致畸危險性，但利大於弊。2．其他畸形：①唐氏綜合征：在妊娠頭23天，服BZDs可升高β人類絨毛膜促性腺激素水平，增加唐氏綜合征危險性；②肛門閉鎖：在胚胎期，腸管發育經過腸腔形成、腸腔阻塞、腸腔網狀再通和腸腔再形成4個過程，當妊娠期暴露勞拉西泮時，抑制胎兒腸管發育，已報告與新生兒肛門閉鎖相關聯；③官內生長遲滯：安定與胎兒宮內生長遲滯相關聯，但未報告勞拉西泮或氯硝西泮能引起官內生長遲滯。3．服藥推薦：在妊娠42～63天（1.5～3個月）期間，BZDs可抑制唇、齶發育，此間應避免服BZDs。如果妊娠頭3月已服BZDs，到妊娠16～18周（4～4.5個月）時應做B型超聲波檢查，評價心臟形成、錐管發育和面／齶特徵。（二）新生兒不良反應1．中毒反應：妊娠7～9個月服BZDs，可引起新生兒阿普伽評分低下、思睡、不能餵食、肌張力低下、窒息、發紺、體溫調節損害和高膽紅素血症，以抑制癥狀為主。但服氯硝西泮(0. 5～3.5 mg/d)生出的嬰兒未發現這類毒性。2．撤葯癥狀：長期服BZDs的母親，生出的嬰兒可見撤葯癥狀，如震顫、易激惹、坐立不安、使勁吸奶、嘔吐、腹瀉和肌張力增強，以脫抑制性興奮癥狀為主。（三）哺乳BZDs也分泌人乳汁，母親服BZDs哺乳，已報告有鎮靜、思睡和呼吸損害，延長服用BZDs的母親斷葯或中斷哺乳，可引起哺乳嬰兒的撤葯癥狀。（四）選擇和用法1．種類：可用文獻提示，妊娠期和哺乳期服利眠寧看來是安全的；妊娠期服安定是安全的，而哺乳期服安定，則可引起嬰兒的思睡和體重減輕；阿普唑侖也應避免服用。2．用法：BZDs用最低有效量，分每日2次或3次服用，以免峰濃度過高，單用而不是聯合治療，儘可能短期用藥而不是長期維持。五、老人跌倒和髖部骨折1．發生機率：64歲以上的失眠老人，服BZD與不服BZDs的跌倒率都高，但不失眠的老人服BZDs不增加跌倒率，提示失眠是跌倒的危險因素，而BZDs不是跌倒的危險因素。其他報告認為，BZDs是跌倒的危險因素。2．易感藥物：65歲以上的老人服長效B2Ds（如安定、氟西泮和氯硝西洋），顯著增加跌倒和髖部骨折率，是老人的致死原因之一，故理論上並，老人不宜服長效BZDs，但實際數據顯示，老人不服長效BZDs的只有80%，還有20%的服長效BZDs。原因有兩種，一是老人的失眠和焦慮難治到非用長效BZDs不可，二是醫生未意識到這種用法的潛在風險。3．易感劑量：氯硝西泮較高劑量易發生跌倒。一位48歲的躁狂男性，服氯硝西泮2 mg中，4mg晚，吃晚飯時睜不開眼睛，走路時兩邊晃，騎自行車連續跌倒，剎車時平衡不穩，跌倒2～3次。4．易感者：有白內障、視力損害、體位性低血壓、神經和肌肉骨骼疾病的老人，引起跌倒和髖部骨折的危險性較大，這類病人儘可能不用BZDs。六、矛盾癥狀BZDs本來通過緩解焦慮和失眠而改善激越、性功能障礙、操作技能障礙、記憶和學習功能減退。但劑量過大時，反而惡化這些癥狀。七、依賴和戒斷（一）依賴即使服用BZDs數月或數年，也罕見逐漸增量，逐漸增量說明病情加重或藥效耐受，而藥效耐受才會引起撤葯癥狀，撤葯癥狀是BZDs依賴的主要原因。既然罕見逐漸增量，故罕見發生依賴。（二）戒斷戒斷是指斷葯後引起昀系列癥狀，有反跳、撤葯和複發三種，這三組癥狀可相互重疊，稱不典型綜合征，或稱混合綜合征。1．反跳：以快、重、短為特徵。快是斷葯後數小時～數天發作，重是癥狀的性質與療前一樣，其程度比療前重40%，短是持續時間短，反跳性失眠持續1～2天，反跳性焦慮持續3周即自發緩解。兩次服阿普唑侖期間的焦慮（服藥間焦慮）、服三唑侖早醒後的異常覺醒及次日焦慮均屬反跳癥狀。2．撤葯：以亞急、新和稍短為特徵。亞急是斷葯3～7天發作，新是出現新癥狀，包括噁心、厭食、抑鬱、狹義的人格解體、非現實感、感覺過敏（視、聽、嗅、味和魅）、異常知覺（如幻視）和運動感，斷葯後出現上述兩項癥狀即可診斷。稍短是持續時間稍短，2周（至多4周）內自發緩解。此外，撤葯癥狀尚有：①植物神經癥狀：如心率加快、血壓升高、出汗和熱感；②非特異性癥狀：常見有焦慮和失眠，其程度比療前輕；次常見有嗜睡、流感性癥狀、反射亢進和共濟失調，還可見幻視和偏執反應；罕見譫妄和癲癇發作。總之，撤葯2周內可出現各種癥狀，但不威脅生命。例如，1例37歲的驚恐障礙男性，已服氯硝西泮1 mg/中，2mg/晚近2年。醫生讓他減至0.5 mg 一日2次，當晚手腳好象不是自己的，走路飄飄然，象在月球上飄（人格解體），一轉身好象要暈倒（頭暈），噁心，持續7天無改善，恢復氯硝西泮原量後，第一天頭暈消失，第二天人格解體好轉，第三天正常化。3．複發：以慢、老、長為特徵。慢是斷葯數周內緩慢發作，老是與療前一樣的老癥狀，如焦慮和失眠，其程度與療前一樣，長是病程可無限期延長。複發與否取決於原來的病程。4．機理：正常情況下，BZDs激動苯二氮卓受體，增加GABA能，維之抑制去甲腎上腺素和多巴胺釋放，長期服BZDs後，苯二氮卓受體向下調節，效應耐受。突然停葯後該受體功能猛然降的比療前還低，去甲腎上腺素和多巴胺脫抑制性釋放增加，其中去甲腎上腺素能增加可解釋失眠、焦慮、癲痛發作、顫抖、心率加快、血壓升高和擊汗，多巴胺升高可解釋幻視、偏執反應和譫妄。停葯2周內苯二氮卓受體代償性向上調節至正常，去甲腎上腺素和多巴胺釋放正常化，癥狀消失。5．促發因素；促發反跳和撤葯的因素有：①促使受體向下調節，例如長期、大量、高效價用藥；②無充分時間讓受體向上調節，例如用短效BZDs或突然戒斷；③病人的素質註定其受體向上調節的能力差，例如焦慮素質、睡眠障礙、被動-依賴素質、有飲酒史和女性。6．處理：複發需要重新用BZDs治療，而反跳和撤葯可按下列4步依次處理：①逐步減葯：每周減量不超過安定5 mg等效劑量，1.5～3個月內減完；②替代：先用長效藥物替代短效藥物，例如用氯硝西泮替代咪達唑侖再在1.5～3個月內逐漸減完；③藥物治療：酌情選用丙戊酸鈉、卡馬酉平、三環抗抑鬱葯、米氮平、曲唑酮和心得安，其中丙戊酸鈉和卡馬西激動γ-氨基丁酸能，三環抗抑鬱葯和米氨平阻斷NE的α1受體和組胺H1受體，曲唑酮阻斷NE的α1受體，均有鎮靜效應}心得安阻斷β受體，改善心動過速癥狀。如果再用BZDs，雖能抑制戒斷癥狀，但依賴未能解除，應避免，如果撤葯後既有複發，又有撤葯癥狀，喻東山的觀點是繼續服BZDs，以治病為先，因為依賴是良性的，等疾病不需要BZDs時，再按這4步序列戒斷，④住院治療：在1～3周內減完藥物，因醫院內護理條件好，幾乎肯定能成功。禁忌症BZDs禁用於單純抑鬱、慢性疼痛、酒中毒和藥物濫用者，相對禁用於阻塞性睡眠窒息，阿普唑侖不得用於激越和破壞行為者。藥物代謝動力學1．吸收：抗膽鹼葯、抗酸葯，甚至是食物，都能延遲BZDs的胃腸吸收，使血葯濃度上升曲線平鈍，不利於誘導入睡，但能延長藥物作用持續時間，有利於抗焦慮。Ellinwood等推測，口服避孕藥降低了安定的吸收率，停用口服避孕藥1周，安定血葯濃度迅速增至中毒水平，加重認知和精神運動性操作損害。2．親脂性：親脂性越高，吸收越快，進腦越快，起效較快，作用持續時間越短，如三唑侖；反之，親脂性越低，吸收越慢，進腦越慢，起效越慢，作用持續時間越長，如氯硝西泮。3．排泄：各種BZDs失活後，經腎臟排泄，腎功能障礙時雖可蓄積，但無藥理活性。4．性別：對安定，女性比男性代謝慢(Macleod等，1979)，但清除快(Greeblant，1980)。阿普唑侖代謝和硝西泮清除無性別差異。5．老人：老人體內的脂肪少，肝腎功能差，血漿蛋白少，導致遊離血葯濃度增加，加上老人的苯二氮卓受體較敏感，故低劑量BZDs即有效。---------------------本平台以精神醫學、心理治療、心身醫學等內容為主，服務於精神科、心理諮詢師、綜合醫院與心身疾病相關臨床科室（心內、神經內、消化、皮膚、急診、風濕免疫、腫瘤、ICU等）醫生，定期發布各類醫學會議及培訓通知，精神、心理相關學術前沿、專業文獻，兼顧疾病診斷治療等科普文章，服務於普通群眾以宣傳科學的醫學知識。如果您有專業水平較高的各種學術會議、培訓通知，也可以轉發給我們，經過核實後，我們將在此平台進行推送。

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