「不老葯」的前世今生系列 之 菩提老祖的秘密
《大話西遊》中，菩提老祖化身葡萄閃亮登場，至尊寶問他：「為什麼你不做蘋果，要做葡萄？」關於菩提與葡萄的關係，眾說紛紜：一說葡萄與菩提都是佛教的梵語象徵；一說純粹是取諧音，即菩提為葡（萄）提（子）的諧音。人們對於葡萄的興趣延續到了今天，科學家甚至在葡萄中發現了延緩衰老的奧秘。本期「醉心科學」科普團隊將為大家揭開「菩提老祖的秘密」——葡萄中的白藜蘆醇。
《大話西遊》劇照
撰文
小武、維綺、曲徑
葡萄與白藜蘆醇的難解之緣白藜蘆醇（Resveratrol），是植物的一種次生代謝物，屬於非黃酮類的多酚化合物，化學式為C14H12O3，結構式分為順式和反式兩種，其中反式白藜蘆醇的生理活性更高。
1939年, 日本科學家首次在白藜蘆的根部發現了白藜蘆醇，故得名。20世紀70年代又在花生和桑葚等多種植物中檢測到了這種成分，其中以葡萄皮中含量最高，從而將白藜蘆醇與葡萄緊密地聯繫了起來。所以，「吃葡萄不吐葡萄皮」還真是有科學依據呢。
1992年，研究者在商業葡萄酒中也發現了白藜蘆醇的存在，其中紅葡萄酒中白藜蘆醇的含量較高。更有意思的是，美國康乃爾大學Creasy教授研究發現：不同品種、不同產地的葡萄及相應的葡萄酒中所含的白藜蘆醇濃度差異很大。
白藜蘆醇是一種天然的抗氧化劑，能清除生物體內的氧自由基，抑制自由基對機體內蛋白質、DNA、脂類的攻擊，從而緩解自由基造成的細胞生理功能紊亂和衰老加速。2013年，Carrizzo等通過研究證實，白藜蘆醇的抗氧化作用是通過激活NRF2實現的。NRF2是細胞內抗氧化反應的關鍵轉錄因子，白藜蘆醇通過提高NRF2活性進而上調一系列抗氧化和解毒蛋白的基因表達，從而實現對氧自由基的抑制和清除。
2003年，哈佛大學醫學院教授Sinclair研究組的Howitz等人研究發現，白藜蘆醇可以顯著延長酵母（Budding yeast）的壽命。該研究中，用含有10 μM白藜蘆醇的培養基培養酵母可以使酵母的壽命延長近70%，然而更高濃度的白藜蘆醇（100 μM、500 μM）並不能使酵母的壽命得到進一步的延長；同時研究者們還發現將Sir2突變的情況下白藜蘆醇介導的長壽作用便會消失。從而首次證實了白藜蘆醇能夠延長生命體的壽命，而且這種延壽作用是Sir2依賴的。
緊接著2004年，Wood等人分別發現了白藜蘆醇在果蠅（Drosophila melanogaster）、線蟲（Caenorhabditis elegans）中的延壽作用。研究人員首先用100 μM的白藜蘆醇處理野生型線蟲，發現線蟲的壽命有顯著地延長；當用同樣劑量的白藜蘆醇處理Sir2突變型線蟲時則沒有這種延壽效果。同時，研究者們又在果蠅中重複了該實驗，並且得到了類似的結果。從而進一步證實了白藜蘆醇依賴Sir2發揮延壽作用。
J.G. Wood, et al. Nature 430(2004): 686–689.
之後，科學家們又在蜜蜂（Apis mellifera）、魚（N. fuzeri）等生物體內重現了白藜蘆醇的延壽效應。在健康的野生型哺乳動物中，雖然還沒有直接的證據顯示白藜蘆醇可以延長機體的壽命，但是可以改善機體的代謝指標以及緩解部分衰老表徵。2006年，Baur等人通過研究證明了白藜蘆醇在高卡路里飲食攝入的小鼠中具有延壽效果（死亡風險降低30%），這項研究發表在當年的《Nature》上，成為白藜蘆醇在哺乳動物中有關延壽研究的里程碑式文章。2012年，香港大學周中軍教授研究組在《Cell Metabolism》上發表研究性文章稱：白藜蘆醇可以挽救Zmpste24-/-早衰症小鼠成體幹細胞的衰竭、改善早衰症小鼠的骨結構、有效延長早衰症小鼠的壽命。至此，一系列從低等到較高等動物的從研究將白藜蘆醇推向了延壽小分子的「寶座」。
BH Liu, et al. Cell Metabolism 16(2012): 738–750.
白藜蘆醇調控衰老的機制研究Howitz以及Wood等人先後已經揭示了白藜蘆醇作為哺乳動物中SIRT1的活性小分子化合物，在線蟲和果蠅體內需要依賴於Sir2蛋白髮揮延壽作用。然而，這些機制最近也受到Burnett等人研究的一些挑戰。隨著對白藜蘆醇研究的深入，科學家發現白藜蘆醇可以通過調節多種酶、激酶、受體、轉錄因子從而引發下游信號通路的激活或抑制，進而調控機體的生理過程，最終達到減緩衰老的延壽效果。
現有研究普遍認為，在哺乳動物中，這些信號通路多是以SIRT1為中心向下游展開的，可分為正調控和負調控兩種：一是正調控的激活信號通路，SIRT1激活AMPK/PGC-1α，調控代謝和線粒體的生物合成，達到促進長壽的作用；二是負調控的抑制信號通路，SIRT1抑制NF-kB或FOXO3，減少炎症反應，增加抗氧化活性，達到延壽的效果。此外，白藜蘆醇還能通過對NRF2等因子的調控，參與到NRF2相關的抗氧化通路中。近期，生物物理所劉光慧研究組發現SIRT蛋白參與激活NRF2的抗氧化轉錄活性，並以此緩解了氧化應激對人類幹細胞的損傷，也為Resveratrol和SIRT作用機制的研究提供了新線索。
2016年9月，Zhang等人的研究表明，白藜蘆醇可以下調自噬相關基因Beclin1和LC3A/B的表達；恰在兩天前，2016年的諾貝爾生理學或醫學獎獲獎者揭曉，作為自噬領域奠基人的日本科學家大隅良典獨享殊榮，成為了今年諾獎的第一個重磅炸藥。
但是，關於白藜蘆醇如何調控SIRT1蛋白的功能，尚存在一些爭議，科學界普遍認為SIRT1作為白藜蘆醇的直接靶點，受到後者的變構調節。2015年6月，中科院生物物理研究所許瑞明教授帶領的研究團隊解析了SIRT1/ Resveratrol/AMC複合物的結構，為白藜蘆醇引起的SIRT1的變構激活的研究提供了模型。但也有研究指出白藜蘆醇並非結合在SIRT1的變構位點，甚至指出SIRT1與白藜蘆醇的結合，是因為後者在結合磷酸二酯酶時發生脫靶造成的。白藜蘆醇延壽鼻祖Sinclair和SIRT1延壽鼻祖Guarente在共同攥寫的綜述中支持了白藜蘆醇變構調節SIRT1活性的觀點，但也提出了未來需要深入研究的方向，包括SIRT1與白藜蘆醇結合前後的分子結構、是否有內源性小分子激活SIRT1、白藜蘆醇等小分子能否促進正常飲食條件下的小鼠的延壽、白藜蘆醇的安全性等。
隨著對白藜蘆醇研究的深入，特別是其在延緩衰老、促進長壽中展示的生物學活性，引發了人們對「青春永駐」的遐想。在國際上許多生物製品公司乃至葡萄酒廠商先後嗅到了白藜蘆醇在未來醫藥和保健領域的巨大開發潛力。白藜蘆醇相關製劑在國外通常作為保健品上市，比較具有代表性的包括美國的Paradise Herb Resveratrol Life Extension、加拿大的Natural Resveratrol等。
近些年，白藜蘆醇的臨床試驗也陸續開展起來。2010年，Patel等人發現，對患有結腸癌的患者進行白藜蘆醇處理後，腫瘤細胞的增殖能力得到抑制；2012年，Bhatt等人發現白藜蘆醇可以改善病人的脂質代謝，緩解高血壓癥狀；2013年，Tome-Carneiro等對患有冠心病的患者進行白藜蘆醇用藥後發現，患者體內的炎症因子及PAI-1受到抑制，脂聯素水平得到提高；2014年，Faghihzadeh等人證實了白藜蘆醇處理可以改善脂肪肝患者體內的ALT水平以及肝組織的炎症反應。雖然臨床上尚無白藜蘆醇延緩人類衰老的直接證據，但是諸多研究者認為白藜蘆醇能夠改善人體代謝指標，緩解部分衰老相關的疾病表徵，因此對其抱有積極態度。
然而，也有一些研究認為白藜蘆醇在血壓調節、能量代謝、炎症調節等方面的作用並不明顯，甚至有研究表示出對臨床使用白藜蘆醇的安全性的擔憂，認為不合理的劑量使用會給機體帶來毒性，而且白藜蘆醇作用靶點很多，它在調控SIRT介導的長壽時，可能也會影響其他靶點所在的信號通路。2012年，Leone等人發現白藜蘆醇抑制拓撲異構酶II，這可能會加重DNA損傷，給機體造成危害。同年11月，華盛頓大學醫學院人類營養研究中心Klein教授主導的研究發現，白藜蘆醇對於更年期後婦女的糖尿病及心臟病指標並無作用，文章發表於《Cell Metabolism》。2013年，Cottart等研究發現，當白藜蘆醇的攝入量超過每天0.5 g時候，人體就會出現不良反應，當超過1g時，白藜蘆醇的不良反應更明顯，包括腹部不適、腹瀉等。這些針對白藜蘆醇的質疑，一度將成為歐美市場保健品銷售之王的白藜蘆醇拉入了低谷。因此，正如Guarente教授所提及的，人們需要對白藜蘆醇進行更深入的科學研究及更全面的安全評估。
總而言之，隨著人們對白藜蘆醇作用機制研究的全面深入以及對其臨床安全性評估的不斷完善，破解人類衰老、保持青春常駐或許不再是夢，且讓我們拭目以待。
（請遵守醫囑服用任何藥物）
本文經微信公眾號「醉心科學」授權轉載。
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