神經細胞和腸道細胞之間怎麼「聊天」？

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神經系統是人體重要的信息收集和指揮中心，控制著體內不同組織之間信息的交流和協調，並達到系統性調節機體整體的穩態平衡的目的。所謂牽一髮而動全身，當神經細胞受到損傷或者感受到環境脅迫時，就會向其他組織發出信號，誘導相應組織內的應激反應通路，進而修復機體的損傷或適應環境變化。

譬如，有一類疾病叫做神經退行性疾病，是由於神經元的結構或功能逐漸喪失而導致的，其癥狀表現為嚴重的認知和運動能力的退化。阿爾茲海默症、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈症等都是常見的神經退行性疾病。

許多神經退行性疾病經常會伴隨著大腦以及身體其他組織器官的代謝失調，包括不受控的體重逐漸下降、葡萄糖耐受異常等，而這種代謝失調可能進一步加重神經退行癥狀。

有研究表明，靶向恢復代謝穩態的治療可以提高神經退行性疾病患者的認知和運動能力，同時還能延長壽命。但是，受到損傷的神經細胞是如何與機體內其他組織之間交流信息並協調各自的響應機制的還並不十分清楚。

那麼，為什麼大腦的異常會導致身體其他組織器官的代謝失調呢？神經細胞和遠端細胞是如何交流的呢？

一般來說，細胞之間的交流方式通常分為四種，分別是：

• 接觸依賴的細胞間交流，即相鄰細胞間通過互相接觸來傳遞信號；
• 旁分泌，即細胞通過分泌信號分子通過細胞間隙傳遞給相鄰細胞；
• 突觸傳遞，即神經元通過突觸釋放神經遞質將信號傳遞給靶細胞；
• 內分泌，即內分泌細胞分泌激素，通過血液循環運輸給靶細胞來完成信號傳遞過程。

身體內組織之間的交流其實是相互的，除了神經細胞可以向腸道細胞傳遞信號之外，腸道細胞也可以通過某種方式向神經系統傳遞信號。例如，腸道易激綜合征患者常常會伴隨出現慢性焦慮和抑鬱症等。

機體的腸道中生活著各種各樣的微生物，科學家們發現腸道微生物在分解色氨酸時產生的代謝物可以通過影響小膠質細胞和星形膠質細胞來抑制大腦中的炎症。

那麼，神經細胞和腸道細胞具體是怎麼進行有效互動的呢？近期，中國科學院遺傳與發育生物學研究所田燁研究組與美國加州大學伯克利分校 Andrew Dillin 教授的一項合作成果給我們揭示了答案。那就是神經細胞受到線粒體脅迫後，可以通過逆轉運複合體 Retromer 介導的 Wnt 信號傳遞給遠端的腸道細胞，並誘導腸道內線粒體的應激反應，改變機體的代謝水平。

線粒體是細胞內重要的細胞器之一，它不僅為細胞提供能量，同時參與調控細胞的代謝和衰老的進程，並且對神經退行性疾病也有至關重要的影響。線粒體內的蛋白質穩態平衡直接影響了線粒體的功能。當線粒體受到損傷時，細胞會啟動一種叫做「線粒體未摺疊蛋白反應」（UPRmt）的應激反應來保護線粒體和細胞。

更有意思的是，當神經細胞內的線粒體受到壓力脅迫時，會通過某種信號傳遞的機制將信息傳遞出去，告知機體內其他的組織，而當腸道細胞感受到這種信號時，會及時啟動自身的線粒體保護機制，及時應對並調控機體整體的代謝水平來適應壓力脅迫。但是這種信號到底是什麼，以及它是如何傳遞並且被接收的，這些問題仍然不清楚。

科學家們研究發現，一種名為「五羥色胺」的神經遞質在這種組織間的信號傳遞中起著重要的作用，此外，兒茶酚胺類物質，如多巴胺以及章魚胺，也被報導在這種由神經系統向遠端腸道細胞的信號傳遞過程中發揮作用。

但是科學家們發現，如果直接給機體添加這些叫各種「胺」的神經遞質，並不能直接誘導相應的應激反應。那麼，是不是還有其他的信號分子參與了這種組織間信號傳遞的過程呢？

遺傳發育所的田燁研究組通過遺傳篩選最終發現，原來，是一種名為「Wnt」的信號在裡面發揮了重要作用。在神經細胞和腸道細胞的信息傳遞過程中，Wnt 信號誘導了腸道細胞的線粒體的應激反應。這下，科研人員就發現了 Wnt 信號通路參與調控神經到腸道之間的線粒體穩態平衡這一全新的功能。

而這項研究也為治療阿爾茲海默症、帕金森綜合征、亨廷頓舞蹈症等神經退行性疾病以及伴隨的代謝紊亂癥狀提供了新的思路。

受到線粒體脅迫的神經系統通過 Wnt 信號誘導腸道內的應激反應（UPRmt）。神經遞質五羥色胺也參與了神經與腸道細胞之間通過 Wnt 誘導的線粒體應激反應。在神經細胞和腸道內直接表達 Wnt 配體不僅可以激活線粒體應激反應，並且可以延長線蟲的壽命。而且 Wnt 信號的釋放是需要逆轉運複合體 Retromer 介導的 Wnt 受體 MIG-14的回收來實現的。

作者：李心宇

來源：中科院遺傳與發育生物學研究所