卡泊芬凈聯合克林黴素成功治療一例免疫抑制的重症卡肺病人

1 人贊了文章

文章聲明：本文為腎事聯盟（微信公眾號：腎事聯盟）醫生團隊原創文章，未經授權不得轉載！

文章作者：徐瑩，浙江大學醫學院附屬第一醫院腎臟病中心；

卡式肺孢菌（Pneumocystis jirovecii）肺炎以前被稱為卡式肺囊蟲（Pneumocystis carinii）肺炎，常常發生於細胞免疫功能受抑制的患者，如艾滋病、惡性腫瘤、長時間糖皮質激素治療以及器官移植受者。甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）是治療和預防卡肺的一線藥物，但由於其藥物副作用及抗藥性限制了使用範圍。卡泊芬凈為基礎的藥物方案在卡肺動物模型中有效，但在成人患者中的療效尚有爭議。本個案報道中的卡肺患者對TMP-SMZ過敏，改用卡泊芬凈聯合克林黴素治療後病情成功逆轉。

患者為46歲男性，3月前腎活檢診斷為IgA腎病，使用大劑量甲基強的松龍聯合環磷醯胺誘導治療後，續用甲潑尼龍每日40mg口服維持治療。該患者同時患有高血壓、糖尿病、痛風和皮膚白斑。幾年前使用TMP-SMZ治療呼吸道感染時出現了過敏反應，表現為舌體和外陰潰瘍，停葯後緩解。

患者本次入院前有發熱畏寒，體溫38℃，伴有咳嗽咳痰，胸部X片未發現明顯異常（圖1），當地診所予對症治療後出院。1周後患者病情加重，體溫升至40℃，動脈血氣分析提示I型呼吸衰竭，胸部CT提示雙肺毛玻璃樣浸潤（圖2a），患者被轉診至本院呼吸重症病房，開始接受無創正壓通氣治療以及高流量鼻導管輔助通氣（氧流量50%），雙肺底可聞及捻發音，吸氧狀態下動脈血氣分析：PH 7.39，PaCO2 36mmHg，PaO2 88mmHg；血白細胞計數12.2*109/L，降鈣素原22.09ng/ml；血肌酐478.50μmol/l，血尿素氮30.83mmol/l；血鉀5.3mmol/l；乳酸脫氫酶729U/L。血1,3-β-D-葡聚糖水平>1000pg/ml（超過檢測範圍）。CD4+T細胞計數46個/mm3。PCR檢測排除了HIV感染。在誘導痰標本及肺泡灌洗液中都發現了卡式肺孢菌。血巨細胞病毒pp65抗原及DNA均陽性。誘導痰標本及肺泡灌洗液中PCR檢測卡式肺孢菌及巨細胞病毒DNA均陽性。入院後第14天高解析度CT提示雙肺下葉實變影（圖2b）。

圖1：轉入呼吸重症病房前在當地醫院拍攝的胸片

圖2 ：入院後不同時間點的高解析度CT

a 入院後第1天

b 入院後第14天

c 入院後第20天

d 入院後第90天

由於患者氧指數（PaO2/FiO2=166mmHg）低，肺部有炎症滲出，診斷為中度急性呼吸窘迫綜合征，從入院起就接受了21天的糖皮質激素治療：甲基強的松龍80mg每日靜滴一次連續5天，減量為40mg連續5天，然後20mg每日口服一次連續11天。由於患者對TMP-SMZ過敏，我們在入院後第二天實施了脫敏療法（0.12g口服q6h連續2天，0.48g口服q6h連續2天，0.96g口服q6h連續2天），但第7天時患者左側舌體出現了潰瘍及出血。於是我們放棄了一線的TMP-SMZ治療方案，從第8天到第28天實施了卡泊芬凈50mg靜滴qd聯合克林黴素0.3g靜滴q6h。更昔洛韋治療用於覆蓋巨細胞病毒感染。頭孢哌酮-舒巴坦和莫西沙星被用於經驗性抗細菌治療。

經治療患者病情逐漸好轉，氧合指數也逐漸改善。入院第33天患者被轉入普通病房。治療過程中我們一直檢測患者的血1,3-β-D-葡聚糖水平和CD4+T細胞計數。患者的CD4+T細胞計數在TMP-SMZ停用後有一過性下降，但後來逐漸恢復到正常水平，血1,3-β-D-葡聚糖水平也逐漸下降（圖3）。入院第9天複查痰標本鏡下未見卡式肺孢菌，入院第13天卡式肺孢菌PCR檢測轉陰，第29天巨細胞病毒DNA轉陰。第20天複查高解析度CT提示雙上肺滲出，而雙下肺實變影有明顯吸收（圖2c）。第90天複查CT提示實變影均已吸收（圖2d）。出院時患者偶有咳嗽，余癥狀均緩解。因為患者CD4+T細胞計數已經恢復正常，沒有必要再次進行卡肺預防治療。

圖3 ：a 1,3-β-D-葡聚糖水平監測

b CD4+T細胞計數監測

討 論

卡式肺孢菌（以前被稱為卡式肺囊蟲）起初被劃入原蟲類，後來經分子學及基因學檢測被歸入真菌類。雖然肺孢子蟲在普通人工培養基中無法培養，其生命周期也不是很清楚，但是生物學特性和原生動物有些相似，顯微鏡下可觀察到兩種形態（滋養體和囊狀體）。雖然感染組織中主要可見滋養體，但葡聚糖只有在囊狀體中可以檢測到。

由於卡式肺孢菌肺炎的臨床癥狀、實驗室及影像學檢查無特異性改變，在HIV感染及免疫抑制患者中需高度警惕該病的發生。高解析度CT可用於評估肺部損傷嚴重程度。明確的卡肺感染需滿足以下條件：下呼吸道標本（如誘導痰標本，肺泡灌洗液及肺活檢標本）中檢測到滋養體或囊狀體的卡式孢菌。隨著PCR特別是實時PCR技術的發展，卡式肺孢菌DNA檢測已經成為診斷卡肺的一個重要條件。但是，PCR檢測的高度敏感性可能會導致潛伏期感染的患者檢測陽性，從而下降了特異性。

真菌細胞壁的多糖成分和哺乳動物有所不同，1,3-β-D-葡聚糖是診斷卡肺較可靠的輔助性指標，但不能預測預後。在HIV感染患者中1,3-β-D-葡聚糖陰性可以排除卡肺診斷。但是，也有學者報道HIV感染合併卡肺的患者血1,3-β-D-葡聚糖水平正常，可能處於感染早期階段且肺損傷程度較輕。在非HIV感染患者中血1,3-β-D-葡聚糖水平的判讀需要結合其它臨床指標謹慎判斷。此外，1,3-β-D-葡聚糖水平在其它侵xc襲性真菌感染性疾病中也可以升高。

在HIV感染患者中，卡肺很少發生在CD4+T細胞c計數>200個/mm3的患者中。監測CD4+T細胞計數有助於確定預防卡肺發生的起止治療時間，但目前尚無統一定論。對於非HIV感染患者，CD4+T細胞計數<200個/mm3的患者是發生卡肺的高危人群，監測T細胞計數非常有必要。

TMP-SMZ是一種廣譜抗生素，也是預防和治療卡肺的一線藥物，可能會由於二氫蝶酸合成酶和二氫葉酸還原酶基因突變導致治療失敗，藥物副作用並不少見，包括發熱、皮疹、噁心、嘔吐、轉氨酶升高、粒細胞減少、血小板減少、Stevens-Johnson綜合征以及表皮壞死松解。如果副作用比較輕微，可以減量使用或脫敏治療逐漸增加劑量，如果已經出現或可能出現危及生命的副作用，需要立即停葯。

棘白菌素類抗真菌藥物通過非競爭性抑制1,3-β-D-葡聚糖合成酶起作用。卡泊芬凈單用或與小劑量TMP-SMZ聯用在卡肺動物模型中明確有效。TMP-SMZ主要清除卡氏肺孢菌的滋養體，而卡泊芬凈清除的囊狀體在病原體傳播中起到關鍵作用。在臨床實踐中，棘白菌素類藥物治療卡肺的療效仍有爭議。各家臨床報道結果有差異。

克林黴素聯合伯氨喹治療能有效抗卡氏肺孢菌，雖然具體機制不明。在原蟲類生物中，克林黴素通過抑制頂質體的蛋白質合成影響線粒體功能和生命周期。在惡性瘧原蟲中，克林黴素可抑制蛋白質及核算合成。伯氨喹在體內可通過產生醌類代謝物和超氧化物干擾微生物的電子轉運系統，從而阻止卡氏肺孢菌的增殖。因此，克林黴素聯合伯氨喹不論在動物實驗還是臨床研究中均被證實能有效抗卡氏肺孢菌感染，是目前公認的卡肺二線治療方案。

中重度卡肺感染的定義是常氧環境下動脈氧分壓低於70mmHg，或A-a氧梯度≥35mmHg。本例報道中的患者因為對TMP-SMZ過敏，且脫敏治療無效，而我院無法提供伯氨喹，所以在診斷卡肺合併急性呼吸窘迫綜合征之後開始了卡泊芬凈聯合軍克林黴素的治療方案，且療效確切。既往文獻尚無同類報道。

總 結

對於標準治療無效的卡肺患者，卡泊芬凈聯合克林黴素的新型治療方案值得考慮。監測1,3-β-D-葡聚糖的水平簡單易行，可為早期診斷提供線索。我們認為高水平1,3-β-D-葡聚糖可能預示對卡泊芬凈治療有效。

文章作者：徐瑩，浙江大學醫學院附屬第一醫院腎臟病中心；

圖片來源：視覺中國

參考文獻：

BMC Pulmonary Medicine (2016) 16:144 （DOI 10.1186/s12890-016-0307-0）

Successful treatment of severe Pneumocystis pneumonia in an immunosuppressed patient using caspofungin combined with clindamycin: a case report and literature review

http://weixin.qq.com/r/U0W8pD-Er2LQrXvH9xBB (二維碼自動識別)