產後抑鬱症藥物重大突破：《柳葉刀》刊發新葯測試數據，效果顯著

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產後抑鬱症是分娩後最常見的併發症，可能導致母親，兒童和家庭遭受相當大的痛苦。全世界 10-20％ 分娩婦女受到產後抑鬱症的困擾，同時這種疾病在低中高收入國家的發病率基本沒有差異。大約 40-80％ 產後抑鬱症的發病程度均可達中度至重度。全球公共衛生事業需要投入大量的資金用於治療這些產後抑鬱症患者。因此，研發產後抑鬱症的特效藥迫在眉睫。

（來源：thelancet）

近日，該領域終於迎來了突破，來自北卡羅來納大學精神病學系 Samantha Meltzer-Brody 博士的研發團隊歷經多年，在 8 月 31 日的《柳葉刀》（The Lancet）雜誌上刊發了產後抑鬱症（PPD）治療藥物 Brexanolone 注射劑在三場雙盲、隨機安慰劑研究中的綜合分析。

關鍵性試驗結果一致表明，在治療的頭幾天，Brexanolone 注射液能顯著、迅速減輕抑鬱癥狀，其效果在隨訪期內具有持久性。ZULRESSO?（Brexanolone 注射液）已通過三場安慰劑試驗，並獲得歐洲藥物管理局（EMA）的優先順序藥品（PRIority MEdicines (PRIME)）認定，其新葯申請正在接受美 FDA 審核，一旦獲批，其將成為首個產後抑鬱症治療藥物。

可怕的產後抑鬱症

產後抑鬱症（PPD）是一種獨特且易於辨識的重度抑鬱症，也是醫學上最常見的分娩併發症，其好發於部分晚期妊娠至分娩後四周的圍產期婦女。PPD 可能對婦女及其家庭具有毀滅性後果，其癥狀包括嚴重的功能障礙、情緒低落或對新生兒失去興趣，以及相關抑鬱癥狀，如食欲不振、失眠、運動障礙、注意力不集中、精力不足及自信心不足。自殺是分娩後產婦死亡的主要原因。

在美國，每年確診 PPD 的初產婦比重在 8% 到 20% 間浮動，總平均值為 11.5%。這些病例中，有超過一半未經適當的篩查確診。目前，PPD 療法均尚未獲得 FDA 批准，PPD 的藥理治療缺口很大，急需改善。

圖丨產後抑鬱症常見癥狀（來源：biying）

「產後抑鬱症是最常見的分娩併發症之一，它會影響產婦、孩子，甚至整個家庭，」北卡羅來納大學女性情緒障礙研究中心（UNC Center for Womens Mood Disorders）圍產期精神病項目（Perinatal Psychiatry Program）主任、醫學博士、公共衛生學碩士、本研究主要研究員 Samantha Meltzer-Brody 說，「我從事 PPD 治療已經快 25 年了，對身患 PPD 的婦女及她們的家庭來說，快速治療 PPD 的破壞性癥狀則能帶來福音。每位患者的 PPD 癥狀各不相同，可能是悲傷、焦慮、煩躁、自我封閉、難以建立與嬰兒的情感聯繫、想要自殘、自殺，甚至可能會傷害她的寶寶。目前，還沒有已經獲批的 PPD 專屬藥物。而 Brexanolone 的這些新數據將為我們未來對 PPD 的治療提供新思路。」

「隨孕產期心理衛生而來的羞恥心常常會阻擋母親們尋求幫助的腳步，而這些數據邁出了令人激動的一步，帶領著我們走進特殊人群的治療，他們的精神障礙已經被忽視得太久了。」Sage 首席醫療官，該論文第一作者，哲學、醫學博士 Steve Kanes 說。

圖丨Steve Kanes （來源：Sage）

他還補充道，「這些數據顯示，研究期間，在施用 Brexanolone 後，大多數患者的 PPD 癥狀得以顯著、快速和持久地減少。我們相信，這些結果有效驗證了我們在藥物開發過程中進行的臨床研究，證實了我們為補充藥物緊缺領域所做出的努力。目前，ZULRESSO 正在以產後抑鬱症治療劑的身份接受 FDA 的審查，一旦獲批，其可為 PPD 的治療提供更多選擇，這無論是對產婦，還是對家庭來說，都是個大喜訊。」

產後抑鬱救星——Brexanolone

Brexanolone 注射劑開發方 Sage Therapeutics 是一家臨床階段的生物製藥公司，主要針對影響生活的中樞神經系統（CNS）疾病進行藥物研發。這是該公司首次對此新分析進行發表。

Brexanolone 是突觸和突觸外γ-氨基丁酸 A 型受體（GABAA 受體）的變構調節劑。簡單點講，細胞接收外界信號刺激時需要「鑰匙」和「鎖口」的正確對接，這裡的「鑰匙」指的是 GABAA 受體的配體，「鎖口」指的是 GABAA 受體，而 Brexanolone 則是改變「鎖口」的大小來控制細胞興奮的傳導，進而達到其治療目的。

研究者使用 Brexanolone 對產後抑鬱症（PPD）患者進行了雙盲、隨機、安慰劑對照研究綜合分析。

分析顯示，在治療的前 60 個小時，如以 90μg/（kg·h） 施用 Brexanolone，與安慰劑組相比，實驗組患者的 HAM-D 總分（衡量抑鬱症嚴重程度的常用指標）顯著降低，且該差異在臨床上有意義。在治療前 24 小時內，可首次觀察到 HAM-D 總分統計學意義上的顯著改善，且該差異在 30 天的隨訪期中具有持久性。

漢密爾頓抑鬱量表（HAM-D）：用於抑鬱症的評估，同時也可作為抑鬱症康複評估指南。該量表是公認的抑鬱症管理「最佳選擇」，可通過探測情緒、內疚感、自殺意願、失眠、情緒激動、焦慮、體重減輕和軀體癥狀來評估患者抑鬱症的嚴重程度。

該論文通過 2017 年完成的兩項 3 期研究（研究 1 和 2）和 1 項 2 期研究，對患者接受 Brexanolone 注射液 90μg/（kg·hr） [BRX90] 的效果與採用安慰劑的效果進行了綜合對比分析。作為單一劑量組，研究 2 中的 Brexanolone 注射液 60μg/（kg·hr） [BRX60] 的效果未納入綜合功效分析，但包含在綜合安全性分析中。

圖丨 Brexanolone1 期和 2 期臨床試驗概況（來源：thelancet）

BRX90 組和安慰劑組平均給葯前 HAM-D 綜合總分分別為 25.5 和 25.7。在給葯後頭 60 個小時，相較於安慰劑組，BRX90 組 HAM-D 總得分與基線相比的下降更為顯著（-17.0 vs.-12.8; p <0.0001），此差異持續至給葯後 30 天（BRX90：- 16.9；安慰劑：-14.3；P＝0.0213）。

是否組合使用抗抑鬱藥物，並不會對 Brexanolone 注射劑在被試患者中的效果造成影響，兩個亞組在治療 60 小時時 HAM-D 總分與安慰劑組相比有顯著差異（無抗抑鬱葯：BRX90）（無抗抑鬱葯：-16.9）（無抗抑鬱葯：安慰劑）（無抗抑鬱葯：-12.6）（無抗抑鬱葯：p <0.0001）（伴隨抗抑鬱葯：BRX90）（伴隨抗抑鬱葯：-17.4）（伴隨抗抑鬱葯：安慰劑）（伴隨抗抑鬱葯：-13.0）（同時使用抗抑鬱葯：p=0.0282）。

此外，在治療 60 小時時，安慰劑相比，Brexanolone 注射劑具有更高的緩解率（以 HAM-D 總分小於等於 7 為準，BRX90：50.0%，安慰劑：26.4%，p<0.0001）及反應率（以 HAM-D 總分減少 50% 以上為準，BRX90：74.5%，安慰劑：5.7%，p=0.0003）。

圖丨 1 期研究和 2 期研究平均 HAM-D 得分（反應抑鬱程度的評分）的基線百分比變化（來源：thelancet）

在所有 Brexanolone 注射劑受試者（包括接受 BRX60 的受試者）中，有兩名（1％）受試者出現了一次（含）以上嚴重不良反應（安慰劑組則無），有三名（2%）受試者出現了一次（含）以上危重不良反應（安慰劑組為兩名（2%）），沒有出現受試者死亡。在治療過程中，兩組出現一次（含）以上不良反應的受試者佔總數的百分比相近（Brexanolone 注射劑 50% vs. 安慰劑 51%）。施用 Brexanolone 最常見的（不少於受試者 10%）不良反應為頭痛、頭暈及嗜睡。

當然，該研究也存在一些實驗數據的缺陷。該研究主要反映了美國平均年齡 37 歲產後抑鬱患者的治療情況，尚不能代表全部產後抑鬱患者。因此，下一步的研究將集中於誇大實驗對象的受眾範圍，進一步明確該藥物的適應性。

相信在 3 期臨床結束後不久的日子，Brexanolone 在通過各國食品藥品監督局的審查之後有望快速進入臨床使用。這不僅僅是給眾多產後抑鬱患者帶來了福音，更是拯救了世界範圍大量存在產後抑鬱患者的家庭，同時為全球公共衛生事業緩解了醫療壓力，節約了各地區的醫療資源。

參考：