奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌，死亡風險降低42%

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2018年的歐洲肺癌大會（ELCC2018）於4月11日正式在瑞士日內瓦拉開帷幕，ELCC是全世界最前沿的肺癌多學科學術活動之一，吸引了所有業內人士的參與。

在今年的ELCC大會上，於2017年歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO2017）上大放異彩的重磅研究FLAURA帶來了最新數據更新，更加支持奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌（NSCLC）由無進展生存期獲益轉化為總生存期獲益的信心。

FLAURA研究的來龍去脈

在2016年世界肺癌大會上公布的AURA3研究結果表明：

奧希替尼在一線EGFR-TKI治療後進展，組織標本確認T790M突變的病人中應用，可以繼續獲得10.1個月的無進展生存期，相比於標準化療對照組的4.4個月，差異具有顯著的統計學意義，通俗的講就是在療效PK中完勝化療。

奧希替尼也因此牢固的獲取了EGFR陽性NSCLC二線治療的適應症。

問題隨之而來，既然奧希替尼在T790M突變的患者中的二線療效可以完勝化療，那麼奧希替尼能否作為EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 的一線治療方案呢？

為了回答這個問題，FLAURA研究應運而生，在ESMO2017上作為在主席論壇彙報的 7 項最新突破性摘要之一橫空出世，震驚世界。

FLAURA研究階段性成果

FLAURA 研究是一項隨機、雙盲、國際多中心的 III 期臨床研究，共納入 556 名既往未接受任何治療的局部晚期或轉移性 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者，旨在評價奧希替尼與當前標準 EGFR TKI 方案（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性與安全性。

本研究的主要研究終點是PFS，次要研究終點包括OS、ORR、DoR、DCR，安全性，和生活質量評分（HRQoL）。

圖1 FLAURA 研究設計

FLAURA讓人印象深刻的重點數據包括：

18.9個月的一線無疾病進展生存期（PFS）傲視群雄：與服用厄洛替尼或吉非替尼的患者相比，服用奧希替尼的患者疾病進展或死亡的風險不到一半。使用奧希替尼的患者PFS 中位值為 18.9個月，而對照組則是10.2個月。

具有臨床意義的初步總生存（OS）數據：OS的風險比為 0.63，奧希替尼療效更好。總生存數據在中期分析時達到 25% 的成熟度（服用奧希替尼的患者中，有 21% 死亡；而對照組的患者中有 30% 死亡）。最終的OS分析計劃將在後續階段進行。

各亞組的 PFS 改善呈現一致性：在預設所有亞組中，奧希替尼組均展示出一致的 PFS 改善，疾病進展或死亡的風險至少降低了40%，範圍包括研究開始時有/無中樞神經系統轉移、亞裔/非亞裔、有/無吸煙史，以及第19外顯子缺失/L858R的患者。

令人印象深刻的緩解持續時間（DoR）與客觀緩解率（ORR）：與服用對照葯組的患者相比，使用奧希替尼治療的患者具有兩倍多的中位DoR（17.2 個月對 8.5 個月），而 ORR與對照組相比為80%和76%。

階段性成果帶來的啟示

FLAURA 研究的陽性結果表明：

與當前的標準治療相比，奧希替尼顯示出優越的具有臨床意義的無疾病進展生存優勢，在療效與安全性上均較現有標準一線方案更勝一籌，表現出更佳的風險獲益比。

而廣大病友最關心的問題，是奧希替尼作為EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 的一線治療方案究竟行不行？與現有標準方案相比有沒有優勢？而最重要的優勢體現在總生存期上，假如奧希替尼的總生存期更長，那就再無爭議。

眾所周知，一代或二代EGFR-TKI耐葯後，出現T790M陽性的患者接受奧希替尼治療的無進展生存期加起來大約為20~22個月，這個數據很容易理解，一代或二代的PFS大概10個月左右，三代的PFS大概也在10個月左右，加起來就是這個數了。

而FLAURA研究中奧希替尼組的一線中位PFS是18.9個月，沒有超過這個數據，這就讓醫生和病友們都難以選擇了。

簡單的說，按照大家的慣性思維，既然奧希替尼在二線顯示了喜人的效果，再加上一代或者二代TKI大約10個月左右的PFS，奧希替尼應用到一線後的期待值，怎麼也得超過20個月吧，這樣的話，一線選擇奧希替尼就是比較顯而易見的結論，不用傷腦筋；現在這個18.9個月，有點雞肋的感覺，說沒用吧效果也挺好，說最優方案吧證據力度又不夠。

其實這樣理解有個錯覺，或者說慣性思維。

第一，20~22個月的無進展生存期是在一代或者二代TKI耐葯後T790M陽性患者中取得的療效，而FLAURA研究中奧希替尼一線18.9個月的PFS是針對所有EGFR突變患者，因此，不能單純地用PFS數字上的簡單相比評判全程管理的最佳次序。

第二，從機制上看，奧希替尼在分子結構上的改變，讓它比一代TKI更加適應EGFR激酶結構域的結合位點，而且也是不可逆結合，理論上可以完全抑制下游通路的激活。奧希替尼的優勢在於涵蓋了已經具有T790M突變的亞克隆細胞，無論是獲得性的，還是固有的。

第三，AURA3實驗中奧希替尼用於二線時，雖然入組的病人都是EGFR敏感突變的患者，但是在經過一代TKI治療之後，除了發生T790M的突變之外（統計比例是50~60%），還有發生了其他基因變化的病人入組（理論上有40%左右），也就是說，儘管AURA3中在一線接受TKI治療的人群和FLAURA的入組人群在文字上都是敏感突變，可當奧希替尼真正進入人體的時候，面臨的情況是有很大不同的。

第四，最重要的信息，相比現有的標準方案，奧希替尼一線治療的總生存期究竟有沒有優勢，完整的結果還沒有出來。

FLAURA研究最新成果

從ESMO2017上公布的結果可以看出，總生存期只有初步的數據，還得等更詳實的數據來進一步說明。

這不，在ELCC2018上報道的 FLAURA-PPO（進展後結果）的數據，就給了大家一個階段性的回答，本次公布的探索性研究終點如下：

• TDT，至研究治療終止或死亡的時間，定義為從隨機化到研究治療（一線奧希替尼或標準EGFR-TKI治療）中斷或死亡的時間。
• TFST，至第一次後續治療時間，定義為從隨機化到二線治療開始的時間。
• PFS2，從隨機化到二次進展的時間。
• TDTKI，從隨機到任何EGFR-TKI治療中斷或死亡的時間。
• TSST，至第二次後續治療或死亡的時間。

大家可以忽略這些專業性很強的名詞，只需要了解背後的結果。

結果表明：進展後依次分析不同終點發生的時間，顯示相對於標準治療組，奧希替尼組的TDT、TFST、PFS2、TDTKI均有臨床意義的提高，而且所有終點均保持獲益一致，進一步支持和印證了總生存期中期分析鼓舞人心的結果。

通俗的說，和以往的研究相比較，進展後結果表明各個研究終點均顯示出患者獲益，且因療效改善出現後續治療時間延長的趨勢；初步預測患者總生存期獲益的可能越來越明顯。

到此為止，FLAURA研究的結果顯示出奧希替尼在一線應用的巨大優勢，同時也一定程度上明確了奧希替尼對後線治療的積極影響。最終完整的總生存期結果將於2019年公布，我們期待這一天早日到來。

小編相信，奧希替尼一線治療EGFR陽性非小細胞肺癌終將成為標準治療方案，帶給廣大病友更多更好的選擇。

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