抗艾葯在中國——《手冊》的啟示（一）

7 人贊了文章

題 記

最近認識的不少感染者朋友和我聊了很多關於HIV國內用藥的事，在大部分人都還在使用經典組合「替拉依」的時候，有的人因為經濟水平尚可，想謀求更換國內自費藥物，也有的人想了解一下東南亞地區仿製藥物的渠道及價格，畢竟很多新葯在國內尚未批准上市，更有經濟條件優渥的想尋求歐美國家專利藥物代購渠道。

受這些艾友的啟發，我自行對國內抗艾藥物的發展過程、現狀以及和國外的差距做了一些調研，發現了一些情況，遂打算寫幾篇東西，把自己的這點小成果和大家分享下，也給眾多艾友在藥物選擇上提供些借鑒與參考。

「四免一關懷」作為我國防治艾滋病的有力政策措施，自2003年開始付諸實施。為了進一步落實這一政策，國家疾控性艾中心在衛生部專家組的指導下於2005年4月出版發行《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第一版）》（以下簡稱《手冊》），並於2008年1月發布第二版，2012年6月發布第三版，2016年12月發布第四版。現行《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第四版）》已廣泛應用於HIV抗病毒治療工作的開展和推廣中。

作為權威機構根據具體國情以及艾滋病發展疫情而編寫的指導指南，《手冊》的一步步發展也記錄著我國艾滋病抗病毒藥物治療觀念與策略的革新曆程。我們希望《手冊》的內容更迭不僅僅告訴我們國家對於抗病毒治療方法及措施的改善，更能對未來我國對於抗病毒治療的政策走向及傾向變化有所啟示。

為了更直觀也更切題地了解抗艾藥物在國內抗病毒治療歷程中的發展態勢，我選取了三個標準，分別為抗病毒治療藥物種類、抗病毒治療醫學入選標準以及一、二線抗病毒治療藥物方案，作為每一版《手冊》的重點關注目標。本篇文章主要針對抗病毒治療藥物種類展開對比與討論。

作為必備指導內容，每一版的《手冊》中都會對當時國內的抗病毒治療藥物種類、用量及副作用做詳細介紹並劃定國家免費提供抗病毒治療藥物種類範圍。這裡我對所收錄藥物種類以及是否納入免費用藥範疇做了統計，請見下表。

表格中國家免費提供藥物種類以黑色藥物名稱標註，自費購買藥物種類以紅色藥物名稱標註，而藥物名稱為紫色的為成人用藥自費購買、兒童用藥免費的藥物種類。

從表中不難看出：

• 《手冊》第一版中包含抗病毒藥物8種，其中免費藥物6種，自費藥物2種。在藥物大類上僅包含核苷類藥物、非核苷類藥物以及蛋白酶抑製劑；
• 《手冊》第二版中包含抗病毒藥物11種，其中免費藥物9種，自費藥物2種；在藥物大類上沒有突破，但核苷類藥物中增加了替諾福韋和阿巴卡韋（自費），非核苷類的依非韋倫納入免費範圍，蛋白酶抑製劑中洛匹那韋+利托那韋（即克力芝）替換了原有的利托那韋，而且加入阿扎那韋（自費）；
• 《手冊》第三版中包含抗病毒藥物19種，其中免費藥物7種，自費藥物12種；在藥物大類上出現了融合抑製劑（1種）、複製受體拮抗劑（1種）、整合酶抑製劑（1種）以及複合製劑（4種），新出現的藥物大類中各類藥物均自費，非核苷類加入恩曲他濱（自費）替換去羥肌苷，阿巴卡韋有全部自費變為成人用藥自費兒童用藥免費，非核苷類藥物加入依曲韋林（自費），蛋白酶抑製劑加入達蘆那韋（自費）替換茚地那韋；
• 《手冊》第四版中包含抗病毒藥物22中，其中免費藥物8種，自費藥物14種；核苷類藥物中阿巴卡韋納入免費範圍，司他夫定變為自費，非核苷類藥物加入利匹韋林（自費），整合酶抑製劑加入多替拉韋（即DTG）（自費），複合製劑中齊多夫定+拉米夫定納入免費並加入替諾福韋+恩曲他濱+利匹韋林（自費）

這裡我想針對《手冊》中所收錄的抗病毒治療藥物種類做下兩點簡單說明：

1. 收錄藥物種類的確定

每一版《手冊》在編寫時會收錄一批抗病毒藥物作為推薦使用藥物，對於臨床上副作用嚴重且已有同類可代替的藥物的，則不會進一步保留在新版《手冊》中。而對於在上一版《手冊》與新版《手冊》之間獲批的新葯，則根據臨床使用情況酌情推薦。因此，藥物種類基本包含舊版《手冊》中臨床效果較好的舊藥和已獲批的臨床效果較好的新葯。藥物種類主要來自於兩類，一類為國產藥物，另一類為批准進口藥物。拿第一版《手冊》來說，2005年4月發行第一版《手冊》時，其中的八種藥物當中只有齊多夫定（2003年開始國產）、奈韋拉平（2003年開始國產）和茚地那韋（2004年開始國產）三種葯實現國產，而其他五種藥物需要進口。阿巴卡韋（2002年批准進口）和克力芝（2003年批准進口）雖然在《手冊》第一版出版前批准進口，但可能由於臨床實踐少或者覆蓋區域小（猜測原因）並未被收錄進《手冊》藥物名單。

2. 收錄藥物種類的時效

每一版《手冊》中所收錄的藥物種類具有時效性，應該說《手冊》中所收錄藥物只是《手冊》出版當時國內正規渠道可獲取到的抗病毒推薦藥物，但藥物的審批是不間斷地時時刻刻在發生的。這就意味著《手冊》中收錄藥物種類一般滯後於國內正規渠道可獲取藥物種類。這種滯後性隨著藥物批准進程的加速會越來越明顯。拿《手冊》第四版來說，復方製劑一欄收錄的藥物共5種，但截止本篇文章發出前，國內正規渠道購買到的復方製劑還包括綏美凱（2017年7月批准進口）、吉唯久（2018年5月批准國產）和捷扶康（2018年7月批准進口），融合抑製劑還包括艾可寧（即注射用艾博衛泰，2018年5月批准國產，首個長效藥物，一周給葯一次），這些藥物雖然沒能在已發行的第四版《手冊》中出現，但有極大可能會被未來的第五版《手冊》收錄。

歷代《手冊》及其中收錄藥物情況的介紹基本如上，在我完成對於國內及國外藥物獲批進程的統計後，我想進一步結合《手冊》中藥物的國產化及進口進度，談一談我所看到的我國在抗病毒藥物上的一些情況：

1. 《手冊》的更新周期。從前四版《手冊》的更新時間間隔來看，其更新周期大概為三到四年一版，這與我國在抗病毒治療藥物政策更新上的頻率是基本保持一致的，可以大致預測第五版《手冊》的發行時間估計在2019年—2020年；

2. 《手冊》中收錄藥物的更迭動力。藥物名單的更迭主要來自於兩個：一個是舊藥在臨床上副作用較大，與此同時，在大類範圍內有新葯代替；另一個是新葯的獲批進口。舉個例子，核苷類藥物去羥肌苷即因為嚴重的胰腺炎毒性及其他副作用而被除名，同樣原因的還有非核苷類藥物茚地那韋被克力芝所取代；

3. 《手冊》中免費藥物名單里的國產葯與進口葯。從歷代《手冊》的更迭進程中可以看到，免費藥物名單中進口藥物經歷了從無到有的過程。比如，第一版《手冊》中6種免費藥物均為國產 ，第二版《手冊》中9種免費藥物中3種為進口藥物。但隨著藥物專利到期，專利限制放開之後部分進口藥物逐步實現國產。例如，第三版《手冊》中8種免費藥物中4種為進口藥物（替諾福韋、阿巴卡韋、依非韋倫和克力芝），第四版《手冊》中8中免費藥物中2種為進口藥物（阿巴卡韋和克力芝），而替諾福韋和依非韋倫實現國產；

4. 《手冊》中免費藥物的確定。免費藥物是國家為國內感染者提供的基本治療保障，保證所有的感染者都能受益於「四免一關懷」政策而正常進行抗病毒治療。所以，免費藥物是具有基線性質的。考慮到耐葯情況的出現，免費藥物也應能夠組成一、二線藥物方案。這就意味著免費藥物至少要涵蓋三個藥物大類。在控制成本的情況下，除核苷類藥物外，還在非核苷類藥物和蛋白酶抑製劑中保證有免費藥物存在；免費藥物實則為國家採用「以量換價」的方式從葯企拿到了低於市場價格的葯價，但為廣大感染者提供免費用藥依然是一筆不小的財政開支。因此免費藥物名單的確定更與國內抗病毒藥物批准進口、實現國產化的具體情況有著直接關係。免費藥物名單肯定會隨著國外藥物專利放開、國產新葯研發推進、進口藥物定價博弈而新舊更迭，但步伐相對來說緩慢許多。

5. 《手冊》中藥物種類會進一步豐富。伴隨國外新葯層出不窮、國內藥物審批加速，未來越來越多的進口藥物將會湧入國內。此外，國內葯企科研能力提升，國產抗HIV新葯也是逐漸嶄露頭角，例如國產三合一新葯吉唯久（2018年5月獲批）以及艾博衛泰（2018年5月獲批）。因此，《手冊》作為用藥指導參考，其藥物名單定會越來越豐富。但必須要說的是，新獲批的進口藥物以及新獲批的國產藥物短期內不會納入免費藥物名單中，這一點是由免費藥物的基線性質決定的；

6. 《手冊》的時效性與地域性。上文中已提到《手冊》在藥物收錄上的時效性，即收錄藥物與實際可獲取藥物存在一定脫節，對於個人在進行用藥選擇時，完全有必要和主治醫生討論用藥方案及用藥種類，尤其對於有經濟能力且有意向服用自費藥物的感染者。另外，《手冊》藥物名單中所涉及藥物在國內存在地域不平衡，即雖然國內獲批，但不代表全國各地均有該藥物。相對而言，在一線大城市的定點醫院裡，藥物種類相對齊全一些。