《PNAS》：轉移癌關鍵「開關」或被揭示

來自專欄 DeepTech深科技31 人贊了文章

許多腫瘤只有在從原發部位轉移到遠端組織（如肺，腦或骨）時才會對人類產生巨大的危害。

最近，科羅拉多大學癌症中心研究 Michael J. Morgan 教授的有關轉移癌的最新研究成果發表於 8 月 20 日《PNAS》雜誌, 該研究描述了靶向治療這些轉移癌細胞的新策略：通過關閉細胞再循環的重要步驟使得轉移性癌細胞在轉移途中逐漸減少, 進而最終減少轉移癌。而這一轉移癌關鍵「開關」與 2016 年諾貝爾生理學獎獲研究——自噬機制相關。

（來源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

首先，在了解轉移癌「開關」之前，我們先為各位讀者科普一下本研究涉及的核心機制——自噬。日本科學家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因發現自噬機制獲得 2016 年諾貝爾生理學獎。那麼，這個「明星」機制到底說的是什麼呢？自古以來，人們就發現禁食或者間歇性禁食可以增加人體的壽命，而其內在的核心機制一直未被闡明。1992 年大隅良典發表的文章為這一有趣的生物現象提供了令人信服的機制揭示。當我們身體感到飢餓的同時，我們身體內的細胞由於血糖等營養物質的減少同樣也會感到「飢餓」，在這些應激刺激下，細胞會啟動一套神奇的生理機制——自噬（Autophagy）。簡單點說，就是細胞內的工廠把細胞內陳舊的蛋白質、核酸等物質重新加工包裝，再傳送到大熔爐——溶酶體內「回爐重造」，進而產生小分子的氨基酸和核糖核苷酸等營養物質，細胞再利用這些物質進行「廢物再利用」進而重新生成新的蛋白質等物質。

（來源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

CU 癌症中心助理研究教授，現任東北州立大學助理教授 Michael J. Morgan 博士表示，「高度轉移的癌細胞離開他們原來的集聚地，通過血液、淋巴等途徑進入新的環境，而在新的環境內這些轉移癌細胞不得不面臨新環境的應激壓力。癌細胞為應對這一壓力不得不啟動其自身的自噬機制——通過回收細胞廢物或受損細胞成分來應對應激條件。當我們關閉細胞自噬的關鍵結構——溶酶體時，轉移的癌細胞無法在這些壓力下繼續存活下來。令人驚訝的是，並不是自噬過程本身對轉移的癌細胞至關重要。如果你在早期抑制自噬，你可以減少轉移的癌細胞和非轉移癌細胞的細胞生長。但是如果你阻斷了晚期自噬的溶酶體功能，這將直接導致這些轉移癌細胞的死亡」。

目前的研究表明溶酶體的作用對轉移性癌細胞特別重要。這也是遺傳因素自身抑制自噬產生對腫瘤轉移效果的影響為何與溶酶體抑製劑的抑癌效果不同的原因。當它們遺傳抑制所有自噬時，轉移性和非轉移性癌細胞的生長都有所減少;當他們使用溶酶體抑製劑抑制自噬和溶酶體功能時，非轉移性細胞同樣只是少量減少，而轉移的癌細胞均被有效殺死。

（來源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

研究者表示，溶酶體敏感性對腫瘤細胞來說也具有特異性，當選擇抗氯喹的細胞時，它們變為非轉移性細胞。當選擇轉移的癌細胞時，它們對溶酶體抑製劑敏感，進而停止生長或死亡。Theodorescu 就此提出了一個潛在的轉移癌治療療法：無論轉移的腫瘤是否對溶酶體抑製劑敏感，均應使用該藥物。至少它可以在一定程度減少轉移癌的產生。

該研究還可以幫助醫生確定哪些癌症患者可以從溶酶體抑製劑治療中獲益最多。抗性細胞和敏感細胞之間的主要差異是稱為 ID4 的蛋白質。當 ID4 低時，細胞轉移對溶酶體抑製劑敏感;當 ID4 高時，細胞轉移較少並且對溶酶體抑製劑具有抗性。

（來源：Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition）

Theodorescu 表示，「在未來包括溶酶體抑製劑的臨床試驗中，我們可能會考慮 ID4 來預測哪些患者會受益最多，這與我們在其他環境中所做的工作類似，即找到預測預後的生物標誌物。事實上，已知 ID4 可預測膀胱癌，前列腺癌和乳腺癌患者的預後，ID4 水平越高，患者往往預後越好。」

參考：

Michael J. Morgan,Brent E. Fitzwaltera. Metastatic cells are preferentially vulnerable to lysosomal inhibition