系列科普 | 基因治療與罕見病

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基因治療是通過修復致病基因，或者導入正確基因而達到治療效果的手段。通常分為兩大類：ex vivo和in vivo。Ex vivo是通過修復體外培養的細胞，再將修復後的細胞輸入到人體，而in vivo是直接通過載體輸入到人體。罕見病通常為單基因病，是最適合使用基因治療攻克的疾病。相比於其他藥物，基因治療的優勢在於從根上解決問題，理論上可以一次性注射治療疾病。

因為病毒有其自己的方式高效地進入細胞, 通常基因療法使用改造後的病毒做為載體。在過去幾十年的研究中，科學家使用過不同的改造病毒載體。早期的有逆轉錄病毒（retrovirus）和慢病毒 (lentivirus)，這兩種病毒可以將正確基因插入到人體細胞的DNA中。

但由於這種插入隨機性較大，如果插入其他正常基因中會導致該基因失活，如果插入某些控制細胞分裂的基因中更會導致癌症，早期的基因治療臨床試驗中有幾名患者因此患上了白血病。

後來又研發了腺病毒（adenovirus）。這一類載體不會將基因插入到人體細胞的DNA中，而是會通過載體自己的方式在人體細胞中表達其攜帶的正確基因，因此較為安全。但是腺病毒會引起較強的免疫反應。

1999年在賓夕法尼亞大學的James Wilson醫生的腺病毒基因治療臨床試驗中，一名患者因為免疫反應過度而去世，調查顯示Wilson醫生沒有嚴格遵循徵募標準導致了這一悲劇。這也為基因治療的臨床應用蒙上了陰影。

不過，也正是Wilson醫生開發了新一代病毒載體腺病毒相關病毒（AAV），這不僅挽救了他的職業生涯，也給基因療法重新帶來了希望。AAV通常不會將基因片段插入到人體細胞的DNA中，而且引起的免疫反應也比較低。

因此，AAV是現在基因治療使用的主流載體。不過AAV的主要問題是由於正確基因並沒有插入到細胞的DNA中，隨著細胞分裂會被稀釋，所以其治療效果的持續性依舊是個問題。

最新型的技術是基因編輯，利用基因編輯工具CRISPR或者鋅指核酸酶（ZFN）定點修復或者插入基因到細胞DNA中。這一技術的優勢在於既避免了隨機插入基因帶來的風險，又能通過修復或者插入保證治療效果的持續性。

我們實驗室和Sangamo Therapeutics開發的粘多糖症藥物SB-318和SB-913就是基於此原理。我們通過將正確基因定點插入到肝臟細胞DNA的安全位點，不僅治療了外周器官的病變，也收到了神經系統中的效果。目前基於這一技術的基因療法藥物在粘多糖症一型和二型，血友病，艾滋病中已經進入臨床試驗階段。SB-318也是全世界第一個進入臨床試驗階段的體內基因編輯藥物。

罕見病相關基因治療臨床試驗

基因治療在近幾年中進入飛速發展階段，進入臨床試驗階段的藥物屢見不鮮。於是在下圖中我總結了下罕見病相關的基因治療臨床試驗（圖中括弧內為承辦臨床試驗的葯企或者科研機構），也歡迎大家補充（如果您想要補充或者指正錯誤請給我留言）。當然還有更多的藥物正在動物實驗階段，很有希望在短期內進入臨床試驗階段。由於篇幅有限就不在此一一列舉。

PS: 如果您是罕見病患者或者想為罕見病患者做些事情，請私信我，讓我們看看能一起做些什麼。

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