2 食物改造大腦計劃之疾病篇——癲癇

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記得高考那天，上午剛考完語文，然後大家一起吃飯的時候，聽朋友說他們考場有一位同學考試的時候突然倒地，全身抽搐，嘴角還流有白沫，考場的同學被嚇得不輕，雖然沒有親眼見到，但也後背發涼。那時，打心底可憐這位同學，這也是我第一次對癲癇有感。工作以後，當了一名臨床大夫，接觸到了很多癲癇的患者，很多患者平時和正常人一樣，但是在壓力增加、比如考試、面試、工作壓力大的時候，就容易誘發癲癇發作。

癲癇，是大腦神經元突發性異常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。長期頻繁的發作會給患者帶來不可逆的傷害。一方面，癲癇發作時間常常不能預判，患者經常會在任何時間、地點、環境下，不能自我控制地突然發作，容易出現摔傷、燙傷、溺水、交通事故等。另一方面，長期頻繁的異常放電會影響正常腦電活動，形成異常傳導通路，累積效應導致患者記憶、智力、性格等腦功能受損。因此，如何控制癲癇發作，減少發作次數就成了臨床工作者與患者的共同目標。

近來有學者對藥物副作用的研究發現，長期、大量地使用抗生素會增加癲癇發生的風險[1]，比如長期甲硝唑治療會誘發抽搐[2]，氨苄西林使用也會增加患者發生癲癇的概率[3]。雖然藥物副作用是小概率事件，但我們不能忽視由此副作用給患者帶來的痛苦。抗生素誘發癲癇的機制是什麼，該如何避免？在小鼠身上發現，使用抗生素後，小鼠腸道菌群明顯改變，因此可能是腸道菌群的改變，然後這種改變通過腦-腸軸作用於大腦，影響癲癇的發生，那麼這種機制是什麼呢？

大腦海馬區和癲癇的發生直接相關，當海馬區抑制性神經遞質GABA過低時，神經元表現為興奮活動，如狂躁、焦慮等，並可表現為神經元異常興奮放電，如癲癇。

美國科學家用兩種老鼠做了一項有趣的研究[4]，他們採用生酮飲食餵養老鼠，結果發現這些老鼠的癲癇得到有效治療。生酮飲食簡而言之就是高脂肪、低碳水化合物的飲食方式（有興趣的可以看我們最底下的介紹文章），強迫身體使用脂肪，脂肪代謝過程中會產生酮體，酮體能為細胞直接提供能量，從而代替葡萄糖。

你可能知道，食物消化的過程中，腸道的細菌功不可沒。但你可能不知道，腸道細菌也是挑食的。腸道大部分細菌都是喜歡碳水化合物的，這也是為什麼我們的主食基本上都是麵食、大米一類的東西，不是我們喜歡吃，是肚子里的細菌喜歡吃。但美國的這些科學家喂老鼠的時候就不給碳水化合物，而是讓他們攝入脂肪。結果發現，老鼠腸道的細菌種類減少了，但Akk菌和糞副擬桿菌這兩種細菌的數量卻增加了。這說明它們兩喜歡脂肪，而其他細菌則有點受不了。

但這兩種細菌的增加為什麼能起到抗癲癇的作用呢？科學家為了確認這一點，又對普通飲食的老鼠直接補充這兩種細菌，竟然也能提高普通飲食老鼠的抗癲癇能力。後續檢測發現其抗癲癇作用與結腸、血清、海馬內的代謝變化相關，全身的γ-谷氨醯氨基酸減少、海馬內GABA/谷氨酸比值升高。簡單來講，就是抑制性神經遞質增加了，興奮性神經遞質減少了，而癲癇恰好是由於大腦局部異常放電導致神經元過度興奮所致，所以它能起到抗癲癇作用。

生酮飲食對於兒童難治性癲癇的治療作用，是寫進了指南的。在2015年倫敦《遺傳代謝疾病飲食治療會議》上，生酮飲食專家項目組對生酮飲食臨床治療嬰兒藥物難治性癲癇進行討論並達成共識，該共識於2016年7月發表在《歐洲兒科神經病學雜誌》上【5】。當然我們並不建議家長自作主張的給癲癇患兒，甚至正常兒童都進行生酮飲食，這需要在醫生的指導下嚴格進行。

去年，南京醫科大學附屬第二醫院報道了一例糞便微生物移植成功治療癲癇伴克羅恩病的病例【6】。22歲的女孩已經有17年的癲癇病史，後來還伴發了克羅恩病，在經過三次糞便微生物移植後，20個月內女孩在沒有服用抗癲癇葯的情況下沒有癲癇發作，而且克羅恩病也得到了持續的緩解。

越來越多的證據告訴我們，腸道菌群影響著身體的方方面面，以它為切入點來治療一些棘手的疾病或許是未來的一個方向。雖然現在對於腸道菌群的研究如火如荼，但是以它為基礎的治療方法還未在臨床推廣，我們仍然需要更多深入的研究、更加完善的理論來為臨床治療提供依據。我不僅僅是想讓大家知道腸道菌群有多麼神奇，更想讓大家知道科研界正在發生的這些新鮮事，讓難治性癲癇的患者(以及其他許多患有難治性疾病的患者)看見希望。

References:

[1]. Sutter, R, S. Ruegg, S. Tschudin-Sutter, Seizures as adverse events of antibiotic drugs: A systematic review. Neurology, 2015. 85(15): p. 1332-41.

[2]. Beloosesky, Y., et al., Convulsions induced by metronidazole treatment for Clostridium difficile-associated disease in chronic renal failure. Am J Med Sci, 2000. 319(5): p. 338-9.

[3]. Hornik, C.P., et al., Electronic Health Records and Pharmacokinetic Modeling to Assess the Relationship between Ampicillin Exposure and Seizure Risk in Neonates. J Pediatr, 2016. 178: p. 125-129.e1.

[4]. Olson, C.A., et al., The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell, 2018. 173(7): p. 1728-1741.e13.

[5]. vander Louw et al. Ketogenic diet guidelines for infants with refractory epilepsy.Eur J Paediatr Neurol. 2016 Jul 17.

[6]. Zhi He, Bo-Ta Cui, Ting Zhang, et al. Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn』s disease: The first report. World J Gastroenterol, 2017. 23(19): 3565-3568

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