超敏甲狀腺球蛋白測定在分化型甲狀腺癌隨訪中的應用
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【摘要】DTC是最常見的內分泌腫瘤，其常規治療包括手術及131I治療。目前，標準的DTC隨訪監測項目包括血清Tg測定和頸部超聲檢查，必要時可行131I 全身掃描。甲狀腺細胞是體內Tg的唯一來源，外周循環血中的Tg可作為DTC隨訪中預示腫瘤持續存在或複發轉移的特異性生化指標。近年來Tg測定方法的靈敏度和精確度顯著提高，使低水平或超低水平Tg的測定成為可能。為此，筆者對各種超敏Tg測定方法及其應用進行綜述。
【關鍵詞】
分化型甲狀腺癌，甲狀腺球蛋白，測定，隨訪，再分層
Currentstate and application of ultrasensitive thyroglobulin assays in the follow-upof differentiated thyroid cancer
【Abstract】DTCis the most common endocrine carcinoma and initial treatment consists of totalthyroidectomy and thyroid remnant ablation using 131I. Currently,standard follow-up for DTC comprises Tg measurement and neck ultrasound as wellas an additional radioiodine scan when indicated. As thyroid cells are assumedto be the only source of Tg in serum, circulating Tg serves as an excellentmarker of persistent or recurrent disease in DTC follow-up. With thedevelopment of highly sensitive Tg assays with improved analytical sensitivityand precision at low concentrations, now it is possible to detect very low Tgconcentrations which reflect minimal amounts of thyroid tissue without the needfor TSH stimulation. This review is to introduce clinical implications ofhighly sensitive Tg assays.
【Key words】
Differentiatedthyroid cancer, Thyroglobulin, Assay, Follow up，Re-stratification
DTC（Differentiated thyroid cancer，分化型甲狀腺癌）是內分泌系統最常見的惡性腫瘤。除了微灶癌可選擇腺葉切除術外，大多數DTC須行甲狀腺全切或近全切除術。依據患者的分期和危險分層，部分患者術後會接受131I清除殘留甲狀腺（清甲）治療。清甲治療後常需服用L-T4（Levothyroxine，左旋甲狀腺素）替代抑制治療，其目的在於使TSH處於低水平。經上述治療後，多數DTC患者可獲得良好的預後和生存質量。但有些患者在初始治療後仍表現為病情遷延或複發轉移，因此，指南均推薦DTC患者應終生隨訪［1-2］。
Tg（Thyroglobulin，甲狀腺球蛋白）是位於甲狀腺濾泡細胞膠質內的一種大分子糖蛋白，是甲狀腺激素合成的底物。Tg只能由正常甲狀腺濾泡上皮細胞或分化較好的甲狀腺腫瘤細胞產生，良好的組織特異性使其成為DTC隨訪中預示腫瘤持續存在或複發轉移的重要標誌物，尤其是經手術完全切除甲狀腺組織並行131I清甲治療後的患者。自20世紀80年代早期Tg測定被引入臨床以來，測定靈敏度和特異性不斷提高，Tg測定和頸部超聲的聯合應用已成為DTC全切和131I清甲治療後隨訪的標準手段［1-3］。但是，準確地監測體內殘留或複發轉移的小病灶仍需內源性或外源性TSH（Thyroid stimulating hormone，促甲狀腺激素）的刺激。
隨著科技的進步，新一代超敏Tg測定方法逐步應用於臨床［4-5］，新方法無需TSH刺激也足以檢測出L-T4替代抑制治療中舊方法無法檢出的低水平Tg，在減輕DTC患者隨訪負擔的同時也避免了因停服L-T4而導致的甲狀腺功能減退［6-7］。這種新的測定方法對臨床實踐而言意義重大，臨床醫師應該重視並了解這些新方法，並在此基礎上優化臨床決策。應用超敏Tg檢測手段來優化DTC患者的個體化診療，尚需內分泌、核醫學和檢驗醫學等多學科通力協作。
一、超敏Tg測定
超敏Tg測定可定義為功能靈敏度（functional sensitivity，FS）≤0.1 μg/L的測定方法。使用新一代Tg測定方法時，閾值與之前方法所確定的閾值相差甚大，臨床醫師須認真評估新方法的臨床實際應用情況，確定新方法的分析閾值。目前超敏Tg測定試劑盒主要包括BeckmanCoulter公司的Access Tg（美國），Iason公司的EIASON TgCa（奧地利），Roche公司的ELECSYS Tg Ⅱ（瑞士）以及BRAHMS公司的KRYPTOR usTg（德國）（表1）。
超敏Tg測定的應用並不改變Tg測定的適應證。對於僅行腺葉切除而無需甲狀腺全切或清甲治療的微灶癌患者，超敏Tg測定和普通Tg測定都無應用價值，因為此類患者血清Tg水平不依賴於癌灶的有無而依賴於殘留甲狀腺的多少、攝碘的狀態及TSH水平。這類患者的隨訪需行頸部超聲檢查，如果懷疑有複發或轉移病灶，可通過細針穿刺確診。僅行甲狀腺全切或近全切除術而沒有接受131I清甲治療的患者仍可能有殘留甲狀腺，因此這類患者血清Tg的應用價值也相對有限。Nascimento等［8］報道了86例低危DTC患者（僅行甲狀腺全切而無131I清甲治療）使用超敏Tg測定（FS：0.1 μg/L）隨訪的情況。在76例TgAb陰性的患者中，L-T4治療期間首次Tg測定（平均術後9個月）發現62%的患者Tg<0.1 μg/L，82%的患者Tg< 0.3 μg/L，91%的患者Tg< 1 μg/L，96%的患者Tg<2 μg/L。平均隨訪2.5年後，發現1例患者病情遷延，其非刺激性Tg為11 μg/L且頸部超聲檢查示異常；另有2例患者Tg>2μg/L，頸部超聲無異常發現。基於上述結果，該文作者認為對於僅行甲狀腺全切而無後續131I清甲治療的患者，Tg仍是術後隨訪的重要手段。Rosario等［9］對69例僅行甲狀腺全切的患者用超敏Tg測定進行了為期2年的隨訪，發現與術後3個月時血清Tg水平相比，術後6個月時血清Tg下降更為明顯；然而，術後1年血清Tg水平與術後6個月血清Tg水平相比其下降程度不明顯。術後6個月所有患者血清Tg<2 μg/L，術後2年97%的患者血清Tg<1 μg/L且沒有Tg水平增高者出現。因此，Rosario等［9］認為術後6個月測定血清Tg要比術後3個月時測定更加可靠，超敏Tg測定是僅行甲狀腺全切患者術後可靠的隨訪指標。不過，上述研究結果依賴於甲狀腺全切術的徹底性。Durante等［10］用FS為0.4 μg/L的測定方法隨訪了290例低危DTC患者（全切或近全切）和495例高危DTC患者（全切或近全切+131I治療），發現在行全切或近全切除術５～７年後，超敏Tg測定是DTC患者隨訪的重要方法。新一代Tg測定方法更加靈敏且在Tg濃度很低時可靠性更高，使更早更準確地發現DTC殘留或轉移病灶成為可能。目前指南[1-2]推薦，對於131I清甲治療後頸部超聲和非刺激Tg陰性的DTC患者，清甲治療後6~12個月可通過停服L-T4或注射rhTSH（Recombinant Human TSH,重組人促甲狀腺激素）來測定刺激狀態下Tg（stimulated Tg，sTg）水平。對於高度或中度懷疑複發或轉移的患者，還應行131I全身掃描［11］。Giovanella等［12］發現，相比傳統Tg測定方法（FS：1 μg/L）所提示DTC 66%的複發率，超敏Tg測定（FS：0.4 μg/L）提示的DTC複發率明顯上升為92%，這兩種方法的特異性並沒有差異；在對117例低危DTC患者的研究中發現，非刺激性超敏Tg測定的陰性預測值為96%，聯合頸部超聲檢查其陰性預測值可高達99%；進一步對104例非刺激性超敏Tg陰性的患者行sTg測定，僅發現有1例患者局部複發［13］。因此，即使用超敏Tg測定，sTg測定對低危DTC患者的應用價值也有限。Smallridge等［14］用AccessTg assay（FS：0.1 μg/L）評估了194例行sTg測定的患者，在80例Tg<0.1 μg/L的患者中有2例患者(2.5%) sTg>2 μg/L,但131I全身掃描沒有發現局部複發或遠處轉移。Schlumberger等［6］報道Access Tg assay和EIASONTgCa assay的閾值分別為0.27 μg/L和0.22 μg/L，低於該閾值時sTg測定並不能提供太多額外的臨床價值。Zphel等［15］評估了126例接受TSH抑制治療的DTC患者，發現有92例患者（73%）的血清Tg可用EIASON TgCaassay方法測出（Tg範圍：0.03～0.80 μg/L）；在4年隨訪中，有121例患者（96%）血清Tg保持穩定且達到臨床治癒，5例患者血清Tg達基準值2倍以上，其中4例患者證實DTC複發。孟超等［16］用超敏Tg測定隨訪了56例經甲狀腺全切+131I治療的中低危DTC患者，發現術後2.5年時sTg陽性組（術後6個月sTg≥10 μg/L）和sTg陰性組(術後6個月sTg<10 μg/L）抑制性Tg水平差異無統計學意義，文中提出131I治療後6個月停服甲狀腺素行131I-WBS（131I-whole body scan，131I全身掃描）的必要性有待進一步探討。綜合上述文獻報道並結合臨床經驗，筆者認為對於低危DTC患者，超敏Tg測定顯示Tg陰性時一般無需sTg測定，但是靈敏度的增高意味著相對較低的特異性，當超敏Tg在0.2~1.0 μg/L之間時，只有動態監測Tg水平穩定和（或）sTg<1 μg/L時才能排除病灶的存在，因此，對這類患者應定期隨訪，必要時行sTg測定。Giovanella等［17］在1項納入了1 885例DTC患者的薈萃分析中進一步證實了超敏Tg測定在DTC患者隨訪中的重要價值。但是，超敏Tg測定在中高危DTC患者中的應用尚需進一步探討。手術後立即採集的樣本或131I治療後3個月內的樣本測定Tg都不可靠。研究表明[18]DTC患者行全切或近全切術後Tg的生物半排期在28～65 h之間，術後25 d後血清Tg才能反映殘留正常甲狀腺組織和（或）甲狀腺腫瘤組織的多少。因此，筆者建議在手術4周後評估131I清甲治療前的Tg水平, sTg<5～10 μg/L常提示預後良好，轉移、複發或病灶持續存在的可能性較低。文獻［19］報道低危DTC患者病情遷延或複發概率約為9%～22%，中危DTC患者該概率上升至43%～48%，高危DTC患者則上升為68%。高危組中131I清甲治療後危險性再分層時「療效顯著」者（sTg<1 μg/L且無影像學可見病灶）的病灶持續存在或複發概率下降至14%，中低危組相應值降至2%。相反，高危組中治療「不太敏感」的患者（sTg>10 μg/L或出現影像學可見病灶者）病灶持續存在或複發的概率升至79%，中危組升至41%，低危組升至13%。2015最新ATA指南[1]把DTC患者的治療反應(response to therapy)分為以下四種類型：療效顯著（Excellentresponse），生化不完全緩解（Biochemical incomplete response）,影像不完全緩解（Structural incomplete response）及療效不確定（Indeterminate response）。該指南[1]及文獻［19,20］推薦用動態危險分層（ongoing risk stratification）來指導DTC患者的長期隨訪和後續治療決策。因此DTC患者的隨訪既要依賴於初始的危險分層，也要考慮治療後Tg水平的變化以及有無影像學可見病灶，對於經甲狀腺全切和131I治療後的DTC患者，可根據患者的治療反應來進行動態危險性再分層（表2）。此外，隨著TSH水平及刺激時間的不同, 所測Tg的濃度變異很大。Valle等［21］連續4周對47例DTC患者的TSH及sTg進行了測定,最終有15例患者sTg≥2 μg/L。當停服甲狀腺素3周時有11例患者TSH>30U/L，其中64%的患者sTg> 2 μg/L，不考慮TSH的濃度時只有60%的患者sTg> 2 μg/L；當TSH介於60～80U/L時，86%的患者sTg>2 μg/L。該研究表明TSH>80～100 U/L是一個更加合理的閾值。目前國內外不同指南中sTg提示「無病生存」（Diseasefree）的截點值存在一定差別。在頸部超聲檢查正常的情況下，歐洲共識[2]推薦sTg的截點值為1.0 μg/L，2015年新版 ATA指南[1]推薦sTg的截點值為1.0 μg/L，抑制狀態下Tg的截點值為0.2μg/L。國內指南指出DTC患者經手術治療和131I完全去除甲狀腺後，TSH抑制狀態下提示「無病生存」的血清Tg截點值為1.0 μg/L［11］，筆者認為該值偏高。Schlumberger等［6］也報道超敏Tg測定的截點值在0.2 μg/L左右。不論如何界定截點值，sTg水平均應降至儘可能低的水平。目前指南對介於FS和截點之間的Tg並沒有明確說明，於是有學者提倡用FS或定量下限（limit of quantification）來界定DTC患者的治癒狀態［22］。
二、 Tg測定的干擾因素
由於部分DTC患者體內存在TgAb，因此Tg和TgAb應一起測定，以判斷任何可能源於TgAb的干擾。目前有2種方法可以檢測TgAb：外源性Tg回收法和免疫法。前者參考值範圍較寬且對實驗條件的依賴性強，後者可檢出大多數TgAb陽性患者。理論上，TgAb濃度越高其對Tg的干擾也越明顯。但有時低濃度TgAb也會造成強烈的干擾，而高濃度的TgAb卻對Tg的測定影響甚微［23］。因此，任何生產超敏Tg檢測試劑盒的公司都應有配套的檢測TgAb的方法。另外，還有一部分患者（<10%）體內存在非特異性的異嗜性抗體［24-25］，這些抗體會結合於抗原表面並在捕獲抗體與探測抗體之間形成橋樑，進而出現假陽性或假陰性結果。異嗜性抗體可通過回收測定法或Tg梯度稀釋測定法進行檢測。異嗜性抗體封閉試劑也可有效地減少該抗體導致的假陽性現象。由於Tg的檢測存在多種干擾因素，分析檢測結果時需要慎重考慮，出現某一次Tg異常升高時尤需注意排除干擾因素，因此，觀察Tg的動態變化或其倍增時間顯得更為重要。
三、 Tg測定方法的標準化
Tg是相對分子質量為660×103高度糖基化的二聚體分子，由於Tg mRNA的差別剪接（differential splicing）、糖類及碘化物異質性的影響，其在血清中表現出一定的異質性［26］。此外，甲狀腺癌細胞中成熟Tg生物合成的異常也可能導致循環血中Tg分子結構的不同。這些變化可導致Tg抗原決定簇的暴露或掩蓋，進而影響Tg測定時的免疫活性［27］。不同方法使用不同抗體來特異性識別Tg相應的抗原表位，而患者標本中Tg亞型也不盡相同，最終使得不同方法測得的Tg之間存在差異［28］。早期歐洲多個實驗室聯合參與的1項研究發現不同方法所測Tg濃度的差異可高達40%～60%［29］。標準品BCR457的使用使不同方法間的變異降至30%［30-31］。測定方法或實驗室的更換也會干擾之前的系列測定，導致臨床醫師做出不合理的臨床決策，DTC患者隨訪時Tg測定最好在實驗室和方法不變的前提下進行。如果測定方法的變更在所難免，應通過新舊2種方法平行測定Tg以建立新的血清Tg基準值。此外，用低濃度和極低濃度的樣本來檢測方法的精確性、可重複性及準確性等質量控制措施對保證最佳的測定結果非常關鍵。
四、結論
DTC患者初始治療後隨訪的目的在於早期發現病灶的殘留或複發轉移。在TgAb和異嗜性抗體陰性時，監測血清Tg是DTC患者術後隨訪的標準方法,血清Tg水平也是影響DTC患者131I治療後危險性再分層的重要因素。隨著超敏Tg測定方法的逐步應用，越來越多的證據表明對於低危DTC患者，在L-T4替代抑制治療時採用超敏方法測定Tg足以替代TSH刺激狀態下的sTg測定。當超敏測定方法所測Tg濃度輕微增高時（0.2～1.0 μg/L），應行sTg測定。基於上述結論，筆者繪製了用超敏Tg測定隨訪初始治療後低危DTC的流程圖（圖1）。
本文直接使用的縮略語：DTC(differentiated thyroid carcinoma),分化型甲狀腺癌；ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay),酶聯免疫吸附測定;T4(thyroxine),甲狀腺素;Tg(thyroglobulin),甲狀腺球蛋白;TgAb(thyroglobulin antibody),甲狀腺球蛋白抗體;TSH(thyroid stimulating hormone),促甲狀腺激素;131I-WBS (131I-Whole body scan), 131I全身掃描。
表1：
圖1：
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