ADME性質

09-02

ADME性質

在整個藥物發現的進程中，藥物分子的ADME（吸收、分布、代謝和排泄）性質的優化是最為困難的一環。ADME性質的分析對藥物研發的成功與否起關鍵作用。

候選藥物ADME性質不佳的可能表現

增加劑量並未提高血清中的藥物濃度——吸收問題
血清中藥物濃度合適，但腦中分布很少——主動外排（Active efflux）
反覆給葯但血清中濃度降低——誘導酶活
和其他藥物共同服用時，血葯濃度升高——抑制酶活
作用時間與半衰期不符——產生活性代謝產物或從靶標解離過慢

藥物發現過程中針對ADME的整體策略

在藥物發現的不同階段，對候選藥物分子性質的密切關注都是不可或缺的。

苗頭化合物（Hit）的發現：計算分子的理化性質參數，標記分子的ADME性質；如有可能，實驗測定logP/D和溶解度。
先導化合物（Lead）的發現：96孔板（或384孔板）測定化合物的細胞滲透能力(PAMPA, MDCK-hMDR)，微粒體穩定性，CYP3A（藥物代謝中最常見的CYP亞型）抑制率，大鼠體內的葯代動力學測定。
先導化合物的優化：96孔板（或384孔板）測定化合物對轉運蛋白的作用，CYP不同亞型的抑制和誘導作用，血清蛋白的結合，多物種血清/微粒體/肝細胞中穩定性（人體、用於研究藥效學的物種、用於研究安全性的物種）；代謝產物鑒定；測定體內PK/ PD關係探究藥效；測定體內PK探究安全性。
候選藥物（Candidate）的發現：多劑量安全性研究，預測人體內葯代動力學及藥物-藥物相互作用。構思成藥配方，最大安全劑量，最大耐受劑量。

PK/PD研究

PK(pharmacokinetics，葯代動力學)，本質上是研究藥物在體內隨時間變化的過程，時間-藥物濃度構成的二維坐標；PD(Pharmacodynamics，藥效動力學)，本質上是研究藥物在體內的作用隨時間變化的過程，時間-藥效指標構成的二維指標。

PK和PD二者是兩個獨立的體內參數隨時間的變化過程。理論上，將這兩個參數拆分來看意義不大：若只看PK參數，能獲知最大血葯濃度、體內吸收、代謝速率等參數，但無法得知藥效學信息；若只看PD參數，能獲知藥物起效時間、藥效峰值，但無法檢測藥物在體內的實時情況。一般情況下，PD達到最大值滯後於PK的血葯濃度峰值，那麼到底滯後多少時間？這個答案就是PK/PD聯合起來分析才能得到答案的一個最簡單的應用。

所以，本質上說，PK/PD是由藥物濃度-藥效指標-時間構成的一個三維坐標圖。設計實驗同時測定體內藥物濃度和藥效指標，使用市面上相關軟體建立模型，是研究PK/PD關係的基本流程。

CYPs

CYP（cytochrome P450，細胞色素P450）是涉及藥物代謝作用的一大類酶，約佔到各種代謝反應總數的75%。多數藥物被CYPs代謝後失活，隨後被排出體外；也有一些物質被CYPs代謝後生成其活性形式。

很多藥物能夠通過誘導某種亞型的生物合成（酶誘導）或者直接抑制CYP的活性（酶抑制），來調節CYPs活性。CYPs影響多種藥物的代謝和清除是造成多數藥物相互作用的主要原因。例如，若藥物A抑制代謝藥物B的CYP，藥物B在體內濃度不斷升高最終產生毒性。因此，若想減弱或消除藥物相互作用，需要調整藥物的劑量或者換用另外一種不與CYP系統反應的藥物。

延伸閱讀

圖書

1. Kwon Y. Handbook of essential pharmacokinetics,pharmacodynamics and drug metabolism for industrial scientists[M]. SpringerScience & Business Media, 2001.

2. Di L, Kerns E H. Drug-like properties: concepts,structure design and methods from ADME to toxicity optimization[M]. Academicpress, 2015.

FDA指南

Clinical DrugInteraction Studies — Study Design, Data Analysis, and Clinical Implications Guidance for Industry

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm292362.pdf

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