難治型驚恐障礙的藥物與心理干預

08-31

難治型驚恐障礙的藥物與心理干預

驚恐障礙(PD)是一種常見的焦慮障礙，易於診斷和治療。但癥狀的表現形式多種多樣，包括急性恐懼發作(自發的和經暗示誘發的恐慌)，預期性焦慮（anticipatory anxiety）和軀體感覺過分敏感（ physical sensation sensitivity）。驚恐障礙(PD)通常伴隨廣場恐懼症，在女性群體中發病率更高。

考慮到PD的治療歷史，大約1/3的患者通過標準干預（藥物治療和認知行為治療CBT）後出現臨床意義上的癥狀改善，並且未出現病情複發。另外1/3患者的癥狀反覆發作，但仍具有治療敏感性。然而，還有1/3患者癥狀呈現慢性、持續性特徵--其中大部分患者都屬於難治型驚恐障礙(TRP)[1]。

驚恐障礙的難治性

驚恐障礙的難治性可能是因為一系列的臨床因素導致，包括共病其他心理障礙與軀體疾病、患者治療依從性、醫生的準確診斷（對治療早期患者很重要），或治療關係問題，通常驚恐障礙患者常伴有認知和行為迴避。其他與治療相關的因素包括藥物耐受性或藥物代謝問題、治療方案接受性以及治療花費。然而，儘管對診斷進行仔細審查，以及對治療計划進行調整，仍有一些患者的癥狀持續，屬於難治性驚恐障礙。

驚恐障礙的難治性的標準是什麼仍在爭論中。然而，其中一個臨床觀點是經過6個月的最優治療，至少2個標準的以實證為基礎的干預措施後，部分癥狀持續，或對干預措施無反應[2]。

一種簡單、基於測量的方法可以補充難治型驚恐障礙臨床指南內容。驚恐障礙嚴重程度量表(PDSS，見下表)，驚恐障礙臨床試驗的一種常見使用結果，也是一種優異的、臨床常見使用的量表[3]。該量表是一個簡短的臨床等級量表，包括7個條目（每一項評分從0到4），分別對不同的驚恐障礙癥狀範圍進行抽樣評估。在臨床實驗中，PDSS總分低於4分（包括4分）通常認為癥狀緩解，但通常PDSS基線總得分降低50%才會認為出現臨床癥狀改善。

某些專家認為，患者每題的PDSS得分都低於1分（包括1分）才說明患者癥狀出現顯著改善。因此，根據PDSS的標準，難治型患者是指僅對特定干預措施有部分或有限的治療反應。

PDSS驚恐障礙嚴重程度量表

預後影響

慢性和持續性疾病很有可能增加患上其他併發症的概率，包括後遺症，如廣場恐懼症、重度抑鬱、其他焦慮障礙、藥物濫用以及增加自殺的風險；社會功能受損，如生活質量降低、失業或待業以及與社會隔離。此外，難治型驚恐障礙患者患上慢性免疫疾病或軀體疾病的風險性很高，如心血管和神經退行性疾病。

難治型驚恐障礙的臨床預測因素，包括：初次發病年齡（年齡小）、癥狀嚴重程度、疾病其他心理障礙、高水平的軀體敏感性、焦慮易感性、慢性持續性的生活壓力應激源、早期童年創傷。難治型驚恐障礙病程發展的機制目前尚不清楚；然而，驚恐障礙是一種高度遺傳性疾病，其基因和表觀遺傳學因素與它的病理生理學有關。應激和與恐懼相關的大腦神經遞質系統(如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺、GABA和肽系統)的基因易感性及其對大腦恐懼神經迴路（大腦邊緣系統）的影響，都會影響治療效果。

治療方案

導致驚恐障礙難治性的因素確定後，下一步應回顧治療歷史，確定患者曾接受過哪些循證干預措施，並確保患者接受了足夠長的時間（如8~12周）和適當的劑量/強度。

基於循證的藥物治療包括SSRIs、SNRIs、TCAs、單胺氧化酶抑製劑苯乙肼和苯二氮卓類(如氯硝西泮和阿普唑侖，經FDA批准可用於治療驚恐障礙)。推薦的心理治療包括CBT(尤其是個體CBT治療，認知行為治療是目前針對驚恐障礙最有效的治療之一)。一項關於焦慮障礙的大型薈萃分析研究數據表明，聯合治療(藥物加CBT)很可能優於單一療法，現今應該將之定為常規治療方法提供給患者[4]。在一個大型的、以安慰劑為控制組的多位點的比較研究中，將認知行為治療CBT(內感受器脫敏)聯合丙咪嗪的治療效果與單一藥物治療進行對比；結果發現，在12周實驗結束時，聯合治療效果更好[5]。認知行為治療可以有效防止複發，降低其他共病疾病風險。

如果患者對幾項標準藥物治療試驗耐受性低，可以考慮基因檢測。研究結果表明，短臂5-HT等位轉運基因的患者(尤其是女性)對SSRI類藥物的治療反應性較低[6]。此外，那些「代謝緩慢」的患者藥物治療從最小劑量開始，緩慢加量。

下一步藥物選擇

1、優化SSRI /SNRI類藥物治療。

下一步驟簡單、有益，特別是如果患者有其他的精神共病疾病。然而，對最初SSRI類藥物試驗有耐藥性的PD患者進行下一步治療，對其進行對照試驗後並沒有發現調整優化劑量有益於改善核心的驚恐障礙癥狀[7]。

2、使用另一種抗抑鬱藥物。

作用機制相同的換藥治療並不能產生很好的干預效果；所以使用另外一種具有不同藥效特徵的藥物是一個較為合理的解決方法。例如，其中一種很好的藥物選擇是丙咪嗪，但其經常會被忽略；因為如果服用過量，丙咪嗪會損害心臟功能。它是目前最深入研究的y治療驚恐障礙的藥物之一。另外，雖然單胺氧化酶抑製劑（MAOIs）現在很少使用了，但它也可用於治療難治型驚恐障礙。

避免單獨使用安非他酮進行治療，因為這對驚恐障礙患者有激活作用。此外，有關於難治型驚恐障礙的新一代抗抑鬱藥物( 如沃替西汀和米那普倫 )的治療效果數據較少，無法進行評估。

3、考慮將苯二氮卓類藥物作為單一藥物治療。

雖然臨床指南往往將苯二氮卓類藥物列為二線或三線治療驚恐障礙的藥物，但這主要是因為擔心出現藥物生理依賴、心理依賴，以及苯二氮卓類藥物濫用，特別是長期使用者更甚。事實上，苯二氮卓類藥物治療驚恐障礙的效果與抗抑鬱藥物效果相當，而且苯二氮卓類藥物治療效果具有長時程性。

在最初幾周的治療中，鎮靜和軀體不協調等副作用最明顯；應避免操作重型機械或駕駛，副作用風險會因此升高。此後，患者會對鎮靜效果產生耐受性。

苯二氮卓類藥物與SSRIs、SNRIs和TCAs藥物相比，前者具有長期耐受性，因為其不會導致體重增加或性功能障礙。一般來說，高藥效、短半衰期的苯二氮卓類藥物更可取，因為它們的藥物代謝更好預測，代謝機制更簡單。常規劑量(vs. PRN)就可達到最佳的抗焦慮效果。獲取更多有關劑量和藥物使用的詳細信息，請見表2。

4、補充治療（見表2）。

一項針對難治型焦慮障礙對照實驗的薈萃分析研究顯示，幾種補充藥物( 苯二氮卓類藥物、非典型抗精神病藥物或普瑞加林 )的對癥狀改善有限[9]。從Simon及其同事[7]進行研究的第二步是將患者隨機分配到氯硝西泮治療組或CBT治療組；研究發現，這兩種方式顯示出了類似的（有效）干預效果。因此，對苯二氮卓類藥物的聯合使用是一種合理的首選補充治療方案，對於長期治療來說，安全性可保證[10]。

如果上述補充治療無效或耐受性差，可採取第二步合理措施：與非典型的抗抑鬱葯，如米氮平，進行聯合治療。第三步推薦將抗驚厥藥物(如加巴噴丁、普加巴林、丙戊酸、拉莫三嗪)作為補充藥物；薈萃分析研究為其在治療焦慮障礙和驚恐障礙上提供了證據支持[11]。

最後，雖然二代抗精神病藥物治療驚恐障礙的的實證基礎有限；但目前的報告表明，低劑量的聯合用藥或單一療法在短期試驗中耐受性良好[12]；特別是奧氮平、喹硫平和利培酮的耐受性良好。在一個針對難治型驚恐障礙的小規模、為時12周、以安慰劑作為對照組的試驗中，使用SSRI類藥物與低劑量的喹硫平聯合用藥；平均來說，該聯合用藥並沒有提供額外的臨床效益，但耐受性較好[13]。

5、心理治療。

有效治療驚恐障礙的心理療法包括CBT（證據基礎最紮實）、CBT加入正念成分，他們同樣都可用於治療驚恐障礙。現實中尋找到接受過系統認知行為訓練的治療師有難度，基於網路的CBT治療不失為一種明智之舉，並且有越來越多的實證研究支持其有效性[14]。

認知行為治療中「注意力偏差矯正療法」（大部分焦慮障礙患者伴隨選擇性注意，容易關注事物的消極面，誇大威脅）已經在焦慮障礙的臨床試驗中顯示出良好的治療前景，有益於某些患者[16]。最後，以接納和承諾為中心的CBT可能對難治型驚恐障礙的患者有良好的治療效果，尤其是那些接受過其他流派的心理治療而效果不佳的患者。

6、其他干預措施。

驚恐障礙的補充/替代/ 綜合干預措施，如適度鍛煉，可以獲得治療計劃之外的益處。經顱磁刺激治療難治型驚恐障礙已顯示出部分良好的治療前景，經過更深入的研究可能會成為一種常規的治療方案。當治療陷入僵局時，應該及時與專門研究焦慮障礙的心理健康專業人士諮詢。更多相關信息可以訪問美國的焦慮和抑鬱協會網站：http://www.adaa.org

結論

驚恐障礙的是一種常見的臨床疾病。與其他高發的難治性疾病（如難治型抑鬱）相比，難治型驚恐障礙的相關研究仍然不足以及缺少廣泛認可與接受。此外，難治性的標準一直存在爭議，但以其中一種臨床標準：在6個月內，使用了兩種最佳循證干預措施（以求癥狀達到緩解）進行治療卻仍然失敗最為合適。一種基於測量的難治型驚恐障礙的識別方法需要使用PDSS量表。一般而言，PD的臨床治療目標是達到緩解狀態(PDSS總得分為4或更低)；由於殘留的癥狀會增加臨床共病疾病的風險，所以應該時刻牢記難治型驚恐障礙的治療目標。

雖然針對難治型驚恐障礙的單一治療、聯合治療和補充治療的控制實驗研究仍然較少，但臨床治療指南、薈萃分析研究以及專家為此提供了一些指導和意見。有時，某些專業人士或治療指南指出，像腦電圖或基因檢測等這些特殊檢測手段的加入可能有助於更好的治療結果。目前，一系列的干預措施(藥物療法、心理療法、補充治療和神經調節干預)為患者提供了希望和幫助。然而，未來會出現的個性化醫療策略（如基於基因檢測和功能性神經成像）可以為TRP治療護理提供更有預見性的方法。

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作者：王翼劉悅（VXID:wypsychology）

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