星邁研究院丨自閉症的藥物問題

08-26

星邁研究院丨自閉症的藥物問題

藥物處方仍然是一門藝術，而不是一門科學。明確的理論還需要很長時間去發現，如果它們真會被發現的話。

Connor早在18個月大時被診斷出患有自閉症。那時他的病情已經很明顯了。「他會把東西排成排，把燈打開又關上，打開又關上，」他的母親Melissa說。他很聰明，但是到了3歲後才開始說話，他也很容易受挫。他開始上學以後，他在課堂上就坐不住，經常在沒有舉手的情況下喊出答案，當他無法快速掌握一個數學概念或手寫任務時，明顯的表現出不安。「有一次，他像卷餅一樣把自己卷進地毯里，直到我到達到學校時才會出來，」 Melissa回憶道。

Connor在6歲時開始服用第一種精神藥物－哌醋甲酯（利他林）。這種藥物並沒有持續服用很長時間，但當他7歲時，他的父母再次嘗試為他開藥。精神科醫生建議他使用低劑量的安非他明和右旋安非他明（Adderall），這是一種常用於治療注意力缺陷多動障礙（ADHD）的興奮劑。這種葯似乎可以改善他在學校的時間：他能夠靜坐更長時間並專註於老師所說的話。他的雞毛筆跡變得清晰可辨。然後，它變得整潔。然後完美。然後它變成了導致Connor強迫症的東西。

「我們被告知這些是需要付出的代價; 如果這個葯可以幫助他的學業，你必須決定它是否值得，「 Melissa說。這是值得的 - 至少剛開始時是值得的。但是每天當Adderall失效以後，Connor比以往任何時候都更難受。他的下午在哭泣中度過，而且拒絕做任何事情。興奮劑使他很難在晚上入睡。因此，在一兩個月之後，他的精神科醫生又為他添加了第二種藥物 - 胍法辛（Intuniv），這種葯通常用於治療ADHD，焦慮和高血壓，但也可以幫助治療失眠症。精神科醫生希望它可以緩解Connor的下午並幫助他入睡。

然而，在某些方面，這種葯導致了相反的效果。Connor的下午確實變得稍好一些，但他發展出強烈的情緒波動並且非常煩躁，每天晚上都是一場鬥爭。他不再是簡單地在床上折騰和轉身，而是拒絕接受蓋被子。「他不會去睡覺，因為他總是對某事感到憤怒，」 Melissa說。「他讓自己一直處於高度緊張狀態，晚上不停的哭鬧。」

七個月後，他的父母宣稱這種狀態不可持續。他們將胍法辛替換為非處方褪黑激素，這種葯幫助Connor入睡，而且沒有明顯的副作用。但在一年之內，他已經對Adderall產生了藥物耐受性。Connor的精神科醫生增加了他用藥的的劑量，但是這個決定又引發了抽搐。最後，在他9歲的體檢時，他的醫生髮現他從7歲開始只長了幾英寸。他的體重在兩年里也沒有任何增加。

這是Connor所經歷所有實驗的結束。他的父母將他從所有處方葯中解救出來，今天，13歲的Connor仍然不服用藥物。他的大部分的抽搐已經消失了。雖然他在課堂上難以保持專註，但他的母親說，嘗試另一種藥物的風險和收益相比似乎不值得。「現在我們可以堅持不用藥物的生活，所以我們就不用了。」

患有自閉症孩子們被給予多種處方，Connor只是許多的孩子中的一個例子。當Phoenix開始服用利培酮（Risperdal）時，他只有4歲。利培酮是一種被批准用於自閉症煩躁的藥物。現在，15歲的Phoenix正在服用十幾種不同的藥物。34歲的Ben患有自閉症，但多年來他一直被誤診為其他疾病。當他的母親堅持讓他為抑鬱症和破壞性行為服用藥物時，他正在上中學。他的醫生嘗試了一種又一種抗抑鬱葯; 然而這些葯都沒有用。在高中15歲時，他再次被誤診，這次被誤診成雙相情感障礙；醫生給他開了抗驚厥葯和抗抑鬱葯。

對於Connor來說，戒掉處方葯很困難，但可行。對於其他人來說，多種藥物似乎是不可或缺的。患有自閉症的孩子同時服用兩種，三種，甚至四種藥物並不罕見。許多有這種病的成年人也這樣做。兩個人群中的數據都很少，但是有少量信息表明，患有自閉症的成人服用的藥物數量比兒童更多。臨床醫生特別關注患有這種疾病的兒童，因為精神科藥物可以對他們正在發育的大腦產生長期影響，但是這些藥物很少在兒童中進行過測試。

一般來說，多種藥物治療- 通常被定義為一次服用多種處方葯- 在自閉症患者中很常見。在一項超過33000位21歲以下人群的研究中，至少有35％的人同時服用了兩種精神藥物; 15％的人同時服用三種。

「精神藥物在自閉症患者中被廣泛使用，因為自閉症沒有很多可用的治療方法，」加利福尼亞州奧克蘭Kaiser Permanente的自閉症研究項目主任Lisa Croen說。「同時使用多種藥物不好嗎？這就是問題所在。我們不知道；它還沒有被研究過。「

有時候，就像Connor的情況一樣，第二種藥物被用來治療第一種藥物的副作用。更常見的情況是，醫生為每種不同的癥狀開出不同的藥物 - 用興奮劑來改善注意力，用血清素再攝取抑製劑（SSRIs）來緩解抑鬱症的癥狀，用抗精神病藥物淡化攻擊性等等。（患有癲癇症的自閉症兒童也通常服用抗驚厥葯。但由於這些藥物有效且易於評估，因此通常不會將其視為多種藥物治療問題的一部分。）

「我們觀察的孩子們同時在服用Zoloft，Depakote和利培酮，」馬薩諸塞州馬特福德塔夫斯大學精神病學和兒科助理教授Matthew Siegel說。「Zoloft是一種抗抑鬱葯，Depakote是一種情緒穩定劑，利培酮是一種抗精神病葯 - 一個人一下子開了三種精神藥物。」

其他時候，由於搬家的變化或醫療保險的變化，或者只是缺乏專業人士的關係，患者最終會看多位醫生，這些醫生都有自己的治療想法，可能會為病人添加一種新葯而不會去除另一種。這種混淆的原因：現有沒有藥物可以治療自閉症潛在的病根。

自閉症的核心特徵包括重複行為，社交互動困難和溝通困難。治療可以幫助減輕癥狀，但到目前為止還沒有藥物可以治療這種病。相反，藥物僅僅治療自閉症的一些外在特徵 - 多動症，煩躁，焦慮，攻擊性，自我傷害 - 那些會讓自閉症患者的生活變得更具挑戰性的特徵。

這種做法可能使人們服用一堆可能無效或不合適的藥物。每個臨床醫生都必須盡自己最大的努力去猜測哪些藥物有效且安全，因為根本沒有足夠關於服用多種藥物的研究。加州大學舊金山分校兒童和青少年精神病學副主席Bryan King說：「我們對於單一藥物的研究和關注很少，直接比較兩種藥物的研究更少。在我們研究這些特定藥物的組合之前，還有很長的路要走。」

直接的藥物

美國食品和藥物管理局僅批准了兩種患有自閉症的兒童和青少年可以使用的藥物：利培酮和阿立哌唑（Abilify），這兩種非典型抗精神病葯都用於治療與易怒相關的行為，例如攻擊性，發脾氣和自殘。這些藥物30％到50％的時間有助於緩解這些行為，但是對其他的癥狀無效。這是一個很大的問題：自閉症兒童通常也有精神問題。根據2010年的一項研究，在精神病醫療中心，超過80％的自閉症兒童患有ADHD，61％至少有兩種焦慮症，56％患有嚴重抑鬱症。

多次診斷導致藥物混合，但沒有臨床試驗測試過最常用藥物的組合，因此藥物潛在的相互作用是未知的。「每種藥物都有副作用，當你開始將它們混合在一起時，你會看到一些尚未研究的東西，」King說。「而在自閉症中，你可能會和患者有溝通障礙，更令人擔憂的是患者們不太可能告訴你，你用的藥物讓他們感到不適。」研究人員說，除此之外，藥物甚至可能無法發揮作用。

「許多研究都觀察了ADHD藥物治療自閉症患者ADHD癥狀的用途。對於強迫症和重複行為也是如此，」俄亥俄州哥倫布市全國兒童醫院的發育兒科醫生Daniel Coury說。「在幾乎所有這些研究里，我們發現藥物在自閉症患者身上的效果不及非自閉症患者。」

這種研究也相對零散，主要由非控制的研究組成。2013年的一項薈萃分析總結指出，大多數針對自閉症特徵精神藥物的研究要麼太小，要麼沒有正確的設計來確定藥物是否有效。研究人員在該研究中寫道，研究確實有，但「只是提示性的，還需要等待在有效控制下的研究真實評估來驗證。」

抑鬱症，強迫症，ADHD和其他自閉症患者的癥狀似乎與沒有自閉症的人可能會遇到的癥狀相似。但由於病根原因不同，這些癥狀的生物化學機理可能總體上會有不同 - 而且人與人之間的差異也很大。

「這個現象對自閉症的任何治療都是一個大問題，」Siegel說。由於自閉症的背後存在多種的遺傳變異，每個人的情況都不同，因此任何治療都需要針對個人進行調整。藥物不同，有時即使在臨床研究的理想條件下，某些藥物也只是對20％的人有效。在這個環境中，阿立哌唑和利培酮脫穎而出，因為它們可以達到在50％的狀況下有效果; 「50％就已經是極好的結局了，」 Siegel說。

矛盾的是，患有自閉症的兒童和成人可能服用多種藥物的另一個原因是 - 正如在Connor的案例中- 醫生開出第二種藥物來減輕第一種藥物的副作用。例如，抗精神病葯會導致體重增加和代謝問題，甚至是不自主的抽搐。一些醫生會添加二甲雙胍來解決體重增加，或者使用苯丙胺（Cogentin）來緩解抽搐。

但每個額外的藥物都有其潛在的副作用。二甲雙胍可引起肌肉疼痛，較少情況下還會出現焦慮和緊張的癥狀; 苯扎托林可導致困惑和記憶問題。在治療自閉症方面經驗不足的醫生可能會將這些藥物的副作用誤解為新的癥狀，並試圖依次對它們進行治療。Siegel說，絕大多數精神藥物是由對自閉症幾乎沒有經驗的初級保健醫生為患者們開的。「如果醫生們不清楚他們在治療什麼，孩子們更有可能最終服用多種藥物。」

毒丸

少年時，Ben有著與許多自閉症兒童相同的掙扎：社交焦慮，與同齡人相處困難，輕度抑鬱，強烈憤怒，以及在課堂上既不專心又有破壞性的傾向。當他12歲時，學校評估發現他有器官感覺處理問題和書寫困難 - 但不是自閉症。在母親的要求下，他的醫生嘗試給他開了一種抗抑鬱葯。它沒有緩解Ben的癥狀，並且令他頭疼。下一個抗抑鬱葯也是如此，之後的葯也是如此。副作用大於治療效果，所以Ben從藥物得到了解放，至少在一段時間內是如此。

兩年後，當他16歲時，Ben在學校和家裡度過了一段特別艱難的時期，那時他的母親堅持要他再次服用藥物。他們新的家庭醫生開了一種剛剛被引入的抗抑鬱葯，一種名為西酞普蘭（Celexa）的SSRI，並指示Ben和他的母親去看看專科醫生。但是那一年的生活太混亂了，無法去找專科醫生，所以Ben繼續服用了西酞普蘭。

在接下來的一年裡，學校里的狀況逐漸惡化。Ben被同齡人欺負的越來越厲害，越來越有可能大打出手，所以他的母親終於把他帶到治療師那裡。治療師診斷Ben患有雙相情感障礙，並將他送到精神科醫生處，指示將丙戊酸（Depakote）添加到他的藥物混合物中。Ben回憶說，精神科醫生問了他幾個問題，然後簡單地給他開了治療師要求的兩種藥物。Ben的自閉症仍未得到承認。

「在那時候，事情就發生了巨大變化，」Ben說。他重了50磅。他在課堂上無法集中注意力。他在學校和家裡大喊大叫，他的焦慮值飆升。「我的行為變得更加激進和不穩定，」他說。他會在半夜醒來，會感到驚恐萬分，會在房間里繞圈子。他說：「如果我沒有用藥，我認為事情不會變得那樣糟糕。」他和他的父親開始打架。「我的情緒不穩定，我會哭泣並感到絕望，甚至在牆上打了一個洞。」經歷了五種藥物和五名臨床醫生以後，Ben仍然昏昏欲睡，煩躁，生氣並且難以集中注意力。

當患者沒有持續的護理時，堅持服用正確的藥物組合是特別困難的。在Ben的案例中，他不僅被誤診了，而且他的家人還搬了兩次家。最重要的是，他的治療師和精神科醫生在Ben的診斷和治療過程中沒有進行溝通。其他患者可能無法接觸具有自閉症專業知識的醫生。有些人為了找到一個他們喜歡的方法會常常換醫生，或者在他們的保險改變時更換醫生。他們可能會見到一位提供30天處方並指示患者尋找臨床醫生的醫生。但是他們接著可能會轉向另一位提供不同藥物但提供相似指示的醫生。洛杉磯加利福尼亞大學的兒科神經學家Shafali Jeste說，藥物會累積起來是因為「沒有統一的主管醫生」。「我一直在洛杉磯看到這個現象。」

當孩子們經歷青春期並進入成年期時，處方以及藥物數量可能會增加。

印第安納州印第安納波利斯的精神病學家David Posey說：「人們會接受藥物治療，並且往往長時間一直用藥物，但是他們沒有真正試圖確定自己是否仍然需要這些葯。」標準建議是每年重新評估藥物，評估降低劑量是否可行- 但這可能很難做到，Posey說。「家人不願意減少他們覺得真正有用的藥物。」

Jeste說，人們常常帶著一堆藥物來到她的診所。但由於沒有電子健康記錄或完整的病史，她和她的同事們只能試圖猜測開藥的原因，葯的作用，以及它是否有幫助。然後，慢慢的，一次一種藥物逐漸降低劑量。

Ben不幸運，沒有找到專業臨床醫生。在高中的最後一年，他開始常常在課堂上睡覺，感到非常虛弱，這最後導致他輟學。「與此同時，我的父母正在離婚，」回憶起那個時期的Ben說到。「發生了所有這些混亂的事情，我失去了所有的支持，我失去了所有的日常作息表，我離開了家，住在了我的汽車裡。」

他開始吸食大麻，他說這種大麻與藥物混在一起提升了大麻的效果。但在某些方面大麻也提高了他的生活運作效率。「這比幫助我提高社交性的藥物更有效，」他說。Ben說大麻幫助他認識到藥物效應的上升和下降模式，他意識到他的精神藥物同樣影響了他的情緒，雖然精神藥物的效果較慢。「我意識到，我感受到的一些情緒低谷可能與我服用處方葯的時間相吻合，」他說。

21歲時，他決定讓自己擺脫所有藥物，包括處方葯和娛樂葯。那年，他被診斷患有自閉症。現在，他說，當他感到憤怒的時候，他會退後一步，並深呼吸。牆上不再有洞。他每周6天練習跑步，這讓他感到平靜，專註和清醒。他的自閉症可能當初引起了他的情緒和攻擊性，但他說讓他陷入混亂的是藥物。

補救措施

同時服用多種藥物並不總是壞事。對於生命受到嚴重破壞或對自己或他人構成危險的兒童，藥物可能是唯一的解決方案。

Phoenix就是這樣的一個孩子。「他就像一個小龍捲風，」他的母親說。在2007年初的一天，他的託兒所叫他的母親提前來接他，因為他一直在破壞東西，毫無原因的敲打椅子和桌子。那天下午他逃跑了兩次 - 第一次在回家的路上從車裡溜出來，然後第二次爬出卧室的窗戶。一名警察巡邏隊最終在繁忙的四車道大道的中間地帶發現了他，他穿過了兩條車道。他那時只有4歲。

Phoenix的母親Sally說從一開始他就是一個複雜的小傢伙。當他感到憤怒時，他會猛烈抨擊並試圖傷害同樣患有自閉症的哥哥。「他有令人驚訝的力量，」她說。為了讓兩個男孩都安全，她知道她必須幫助Phoenix控制住他的憤怒。

他的醫生給他試用了利培酮，然後很快又給他添加了胍法辛和Adderall。但他的憤怒仍然經常失控。Sally說，每天早上，當她和她的丈夫醒來時，他們會互相看著對方說：「Phoenix今天會有什麼樣的心情？」然後，她說，「我的心就會揪起來。」很明顯，他的藥物需要調整，但他家裡的人卻沒有能力承受Phoenix調整時期的改變。」當他6歲時，Phoenix第一次入住醫院。

到2009年，他醫生的辦公室已經換了兩任精神科醫生。新的精神科醫生將Adderall換成了lisdexamfetamine（Vyvanse）。然後，Phoenix的血液測試顯示他發育乳房的風險升高－這是利培酮一種嚴重但罕見的副作用，讓男性發育出女性器官。精神科醫生隨後將利培酮轉換為喹硫平（Seroquel）。「換藥的過程是一場災難，」 Sally說。當時，Phoenix會爬出卧室的窗戶，反覆的站起來走出教室，無緣無故地襲擊他的哥哥。這些藥物組合都沒有減輕他的侵略或暴力情緒波動。有一天，當他7歲時，Phoenix威脅要殺死他的兄弟和他哥哥的朋友，因為他們沒有和他一起玩。他把磚頭往那些孩子們的身上扔，並拿著鋼管追著他們。

這一事件震撼了Phoenix的家人，他們把Phoenix送入了另一家醫院，並給他開了新的藥物組合。他的醫生用另一種抗精神病葯齊拉西酮（Geodon）取代了喹硫平，並保留了丙戊酸和胍法辛藥物的治療。由於Phoenix的哥哥Mac在用ADHD藥物阿托西汀（Strattera）的時候見效，醫院工作人員用阿托西汀取代了lisdexamfetamine。

自那時起，Phoenix已進出四個不同的住宿項目，已經住院六次，並且已經嘗試過十幾種藥物，同時一次使用多達四種。住院治療幫助他擺脫了一些藥物，也加了其他藥物。這些藥物暫時似乎控制了他的情緒波動。但是他每次離開醫院時，藥物組合都會慢慢喪失效力，導致Phoenix恢復了他主要針對他哥哥的暴力行動。前兩個住宿計劃的幫助更少。他們創造了穩定性和結構：每天的計劃都一樣，每一個常式都是一致和可靠的。但這些計劃無法像醫院那樣調整他服用的處方。當他回到家時，因為缺少了住宿設施的嚴格常式，他又開始攻擊他的哥哥。「Phoenix的卧室門上有洞，是他試圖襲擊Mac的時候打出來的，」 Sally說。

剩餘的二個住宿項目是針對自閉症兒童量身定做的，在那裡Phoenix找到了他急需的幫助。他12歲時進入第三個住宿項目，開始服用一種新的抗精神病葯，奧氮平（Zyprexa），最常用於治療雙相情感障礙。當他13歲時，Phoenix在第4個住宿項目里的醫生找到了一個接近勝利的藥物組合：奧氮平，丙戊酸，胍法辛和阿托西汀。他那時在家裡過周末，但周一到五住在附近的一個住宅設施，在那裡他可以得到他治療時需要的行為和社區支持。「他這次回家，我們是第一次在他面前感到愉快和享受。我們很喜歡他的陪伴，在他的眼裡能看到真實的Phoenix」 Sally說。

但是Zyprexa常見的副作用是體重增加; 這種葯使Phoenix貪得無厭。「在他回家的周末，他可以在凌晨3點清空我的冰櫃，」她說。在一年的時間裡，以前瘦小的孩子重了近100磅。「他看起來龐大無比，像一根針能把他戳爆的樣子，」他的母親說。「他只是坐在那裡，但他的呼吸會很困難。我們不得不讓他停止服用Zyprexa。」他的醫生讓他戒了Zyprexa，又試了另一種藥物。這種葯沒有起效，然而下一種葯，喹硫平（Seroquel），有了效果。

今天15歲的Phoenix正在同時服用四種藥物，他的狀態已經穩定一年多。他的情緒也一直保持穩定。「他的侵略傾向已經消失，」Sally說。他的幽默感已經出現，他可以坐下來與家人一起觀看電視節目，或者討論一些他在新聞中看到的事情。他也培養出了一種同情心。現在，當他的學校里的一個孩子以他過去可能採取的方式暴力行事時，他告訴他的哥哥，『「我欠你和媽媽一個道歉，」』 Sally說。「他從第三者的角度看到了他以前的行為，這對他來說真的是大開眼界。」在大多數情況下，她說，Phoenix很開心。「在晴朗的藍天下，他會在廚房裡說，你知道，媽媽，我愛你。他以前從來都沒這樣說過。」

當出現新的癥狀時，患者轉換藥物的誘惑可能難以抵抗，特別是因為複雜的處方病史可以令家庭信賴藥物。但有時解決方案要簡單得多。在過去的秋天，Phoenix午時開始在課堂上睡覺。他早期的一種藥物產生了類似的副作用 - 讓他昏昏欲睡，他曾經甚至在一家繁忙的餐廳吃午飯時睡著了 - 所以Sally很擔心。他是否因為興奮劑功效不良才入睡？或者是藥物突然引起新的副作用？她最不想做的一件事就是改變他辛辛苦苦調整出來的方案。

在帶他去醫生診所進行評估之前，她做了一些調查。「我買了一個Disney Circle，」她說。「我生命中花的最值得的100美元。」該設備監控並限制其家庭Wi-Fi網路。她發現, Phoenix經常半夜起床，玩電子遊戲玩幾個小時。她用該設備限制了一夜的上網時間- 突然Phoenix在學校就可以繼續保持清醒了。

「孩子們服用多種藥物並不罕見。問題是：服用多種藥物是因為有人笨手笨腳地嘗試了合併不同的藥物，看看它是否有效- 還是通過一個合理的分析得出的結果？「喬治亞州亞特蘭大埃默里大學馬庫斯自閉症中心臨床試驗主任Lawrence Scahill問道。當人們明智地做出藥物決定並且有明確的目標時，藥物組合可以有明顯的好處。在這種情況下，Scahill說，「我覺得同時服用多種藥物可以是合理的。」

Phoenix的尋葯路徑雖然漫長，但最終將他帶到了一個好結局。他是一個例子，說明在注意，關愛和堅持的情況下，服用多種藥物可以為自閉症患者提供茁壯成長的機會。然而，找到並維持正確的治療方案仍然取決於每個醫生，每個家庭，以及每個人。「這是一個正在進行的實驗，但這是一個完全不受控制的實驗，」 Scahill說。Ben，Phoenix，Connor：他們每個人都面臨著不同的挑戰，需要自己找到出路，因為藥物處方仍然是一門藝術，而不是一門科學。明確的理論還需要很長時間去發現，如果它們真會被發現的話。

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文獻來源：

https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/autisms-drug-problem/