歷經20年，基因沉默技術終獲 FDA 批准

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近日，美國 FDA 首次通過基於 RNA 干擾（RNAi）機理治療疾病的藥物，該葯可通過沉默疾病相關特定基因來達到治療效果。

藥名為 Patisiran，能夠沉默一種導致遺傳性甲狀旁腺素澱粉樣變性的罕見基因。這種疾病會導致變性的甲狀腺素蛋白在體內積累，有時會損害心臟和神經功能。

它在今年 8 月 10 日獲取美國 FDA 批准這一事件是該領域具有重大意義的里程碑。

美國馬薩諸塞州進行 RNAi 藥物研發的 RXi 製藥公司負責人 James Cardia 評論道：「獲得這一批準是 RNAi 治療領域的關鍵，是變革性的成功。」

巴西利亞大學研究 RNAi 的 Ricardo 研究員認為這項批准改寫了教科書：「我們正在創立新的藥理學小組，未開會有更多的 RNAi 類藥物面世。」

艱難的研發過程

20 年前，研究人員首次發現了 RNAi，燃起了開發革命性治療藥物的希望。然而，在這 20 年內，一系列挫折多次試圖打消人們的期盼。

讓 RNAi 藥物獲批上市是 Alnylam 公司於 2002 年在馬薩諸塞州建立時的願望。公司成立四年後，諾貝爾生理學或醫學獎授予了兩位 RNAi 先驅：加利福尼亞斯坦福大學醫學院的 Andrew Fire 和馬薩諸塞州醫學院的 Craig Mello。

但是將 RNAi 製作成藥物時，研究者最先需解決靶向運輸問題，如何將精巧的 RNA 分子毫髮無損的運輸到靶器官呢？首先要找到合適的屏障，防止 RNA 在血流中降解、在腎臟中被過濾，最後安然逸出血管進入靶組織。劍橋 Dicerna 公司的董事長 Douglas Fambrough 感慨道：「這比我們預想的要難得多。」

日以繼夜的努力不斷受挫，發明家們開始失去信心。2008 年，紐約投資銀行的分析師 Edward Tenthoff 甚至建議大家不要購買 Alynlam 的股票：「我明白這種高科技的潛力，但現在缺乏可見的成果。」

到 2010 年，大型製藥公司也失去對 RNAi 的興趣，切斷了合作，終止了內部研究項目。Fambrough 說：「總的來說，大製藥公司放任 RNAi 項目走向滅亡。」2016 年，當 Alnylam 在臨床試驗中發現 RNAi 可能與患者死亡相關後，放棄了其中一個牽頭的 RNAi 項目。安全問題再次給這個領域一個打擊。

但漸漸地，一些 RNAi 公司解決了阻礙他們的技術難題，Tenthoff 也開始鼓勵投資者再次購買股票。Alnylam 實驗了許多不同的運送途徑和靶器官，將一些 RNA 分子包裹在脂肪納米顆粒中，通過化學修飾 RNAs 來幫助它們在血液中度過危險的旅程。

以這種方式受到保護並注入血流的 RNA 傾向於積聚在腎臟和肝臟中。這導致該公司開始關注甲狀腺素運轉蛋白，因為它主要在肝臟中產生。在含 225 例顯示出神經損傷的遺傳性甲狀旁腺素澱粉樣變性患者的臨床試驗中，接受治療的患者平均行走速度顯著提高。安慰劑組行走速度下降。

未來展望

未來，Alnylam 和其他員工將能將 RNAi 應用到肝臟以外，公司創始人之一、紐約洛克菲勒大學生物化學家 Thomas Tuschl 預言道。加利福尼亞 Quark 製藥公司正在測試靶蛋白位於腎臟和眼睛的 RNAi 療法。而 Alnylam 正在開發以腦和脊髓為靶點的治療藥物，加利福尼亞 Arrowhead 製藥公司正在研究一種可吸入的 RNAi 藥物治療囊性纖維化。

「我對 RNAi 的未來持前所未有的樂觀態度，」Fambrough 說，「所有這些讓人頭禿的日子都是值得的。」

關於 RNA 如何在人體內輸送的進展也有助於開發基於 CRISPR-CAS9 的基因編輯療法。該系統使用一種被稱為 Cas9 的 DNA 切割蛋白，它由 RNA 分子引導到基因組中所需的位點。

如同 RNAi 一樣，CRISPR-CAS9 已經成為遺傳學實驗室的常用工具，但它走向臨床的道路依然曲折而漫長。與普通藥物類似，RNAi 藥物會隨著時間的推移而降解代謝。然而，基因編輯是永久性的，這就增加了人們對安全性的擔憂。

Fambrough 為基因療法送出祝福：「我希望他們能比我們做得更快，但我不認為研究會很順利。祝他們好運！」