第二代PD-1抑製劑-雙功能性免疫新葯M7824

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小編導讀

簡單理解，M7824就是PD-L1的增強版，能同時拮抗TGF-β與PD-L1，兩個系統同時起效又具有協同作用，能大幅提高治療肺癌的有效率。此外，TGF-β或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。

今年的2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）有不少最新研究結果引起大家的廣泛關注。其中默克公司在研新葯M7824備受矚目！這是一款還在研發過程中的的雙功能性免疫療法藥物，能同時靶向PD-L1通路和TGF-?通路，有望喚醒和恢復免疫系統的抗腫瘤反應，達到控制腫瘤生長作用。

非小細胞癌治療數據

在非小細胞肺癌患者群體中，這款創新療法取得了良好的效果：給藥劑量為500mg，PD-L1+總體緩解率（ORR）為22.6％，PD-L1高表達患者ORR為33.3％。給藥劑量為1200mg時，PD-L1+總體緩解率達到了40.7%，而在PD-L1高表達患者中，總體緩解率（ORR）則高達71.4%！

數據來源：http://abstracts.asco.org/214/AbstView_214_217737.html

知識點

CR：完全緩解，Complete Response 所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標誌物正常，至少維持 4 周。

PR：部分緩解，Partial Response 靶病灶最大徑之和減少 ≥ 30%，至少維持 4 周。

ORR：總體緩解率，Overall Response Rate 經過治療 CR+PR 患者總數占對於總的可評價病例數的比例。

小編解讀

M7824同時有兩個靶點，能同時拮抗TGF-β與PD-L1，同時靶向這兩個系統或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。這樣就會極大地提升藥物的有效率，並降低聯合用藥的副作用。

由於具有雙靶點提升了藥物的有效率，與之前使用單一靶點藥物相比M7824的總體緩解率得到大大提高。

TGF-β起到什麼作用？

聯合阻斷TGF-β和抗PD-L1可逆轉腫瘤免疫逃逸

參考來源：http://acir.org/weekly-digests/2018/march/tgf%CE%B2-spells-trouble-for-cancer-immunotherapy-response

調節性T細胞以TGF-β為信號區分體內正常細胞和外源細胞，當TGF-β 信號被腫瘤利用，它就會促進腫瘤的進展並協助他們逃脫免疫系統的追捕。腫瘤細胞通過生成大量TGF-β，讓癌細胞快速分離，同時抑制免疫細胞對它們的持續追殺。阻斷該通路可與PD-1/PD-L1治療起到聯合作用，同時靶向這兩個系統或許可以克服腫瘤細胞對PD-1/PD-L1療法的抗藥性。

M7824結構的組成

M7824一端是能識別結合PD-L1的抗體，另一端則是用 TGF-β的受體，同時阻斷相互獨立又彼此互補的PD-L1通路和TGF-β通路能夠促進免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷。

實驗顯示M7824可以特異的結合PD-L1和TGF-β的三個亞型。多種小鼠腫瘤模型證實M7824在體內的療效：M7824讓腫瘤體積在小鼠體內大幅度縮小，其療效比單用PD-L1抗體或者TGF-β抗體要好很多。

M7824動物試驗結果

M7824還顯著的抑制了乳腺癌細胞的肺轉移。在乳腺癌小鼠模型中長達218天的治療期，M7824治療組的小鼠無一死亡，相比較對照組21天的生存中位數，M7824生存曲線數據很好，並且在治療期間成功的控制住了腫瘤的體積。

參考文獻：《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β.》

參考來源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29343622

M7824對多種實體瘤有效

1、一位宮頸癌患者達到了持續完全應答（病灶都消失了）！入組M7824的臨床試驗後，在用藥7.5個月後，CT掃描顯示達到完全緩解，在13個月的再次掃描仍未發現病灶，證明反應是持久。

2、胰腺癌患者用藥4.5個月後病灶縮小30%！這位61歲的男性患者，化療後入組M7824的臨床試驗，治療3個月的CT掃描顯示部分緩解，4.5個月時仍顯示部分緩解（30%），半年後CT掃描顯示病灶竟縮小49%！

?參考文獻：《Phase 1 trial of M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in advanced solid tumors. 》

作者：春風健康海外就醫購葯服務機構副主編 - 菜頭頭