美國試管嬰兒臨床診間日記（四）

　　多囊卵巢治療方法

　　目前PCOS的藥物治療已取代手術治療成為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關。

　　1. 降低高雄激素血症的藥物治療

　　主要應用口服避孕藥（oralcontraceptive pills, OCP） ，這已經成為PCOS患者一種傳統的可長期應用的治療方法，主要用於保護子宮內膜、調整月經周期，通過降低卵巢產生的雄激素改善多毛和（或）痤瘡。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血症。用法是自月經周期的第3天或閉經期開始服用，每日1粒，連服21天，於下次月經第3天繼續服用，連服3個周期，3個月後血清FSH、LH、E2 、T水平明顯下降。其中應用最多的降低高雄激素血症的OCP是醋酸環丙孕酮，其具有孕激素活性，並可與乙炔雌二醇結合發揮抗雄激素作用，它還可與毛囊細胞質中的雙氫睾酮受體結合，阻斷雄激素效應向細胞核的傳導，通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性，使雙氫睾酮生成減少、Gn合成減少，Gn水平降低使類固醇合成減少，增加SHBG水平並進一步降低Gn水平。醋酸環丙孕酮在過去20年中一直被作為PCOS多毛治療的首選方法，連續6個周期以上的治療對60%～80%的多毛患者有效。OCP對於無生育要求的PCOS患者是一種簡單、經濟的治療方法，但最近的研究顯示其可能降低PCOS患者胰島素敏感性和糖耐量，另外常見的不良反應包括頭痛、體重增加、情緒改變、性慾下降、胃腸道反應和乳腺疼痛，應給予注意。

　　2. 促排卵藥物治療

　　有生育要求的PCOS患者多需要應用促排卵治療才能妊娠，PCOS的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展，但部分患者應用常規方法療效較差，故選擇合適的方案是促排卵治療的關鍵。

　　（1）氯米芬（clomiphene, CC）：1961年Greenblatt報道了應用CC促排卵治療。CC已經成為PCOS促排卵治療的首選藥物，CC可與下丘腦雌激素受體結合，使中樞神經系統對循環中的雌激素水平的感應被阻滯，脈衝式GnRH和Gn分泌增加，進一步引起卵泡生長和發育。另外，CC也可直接影響垂體和卵巢，分別使Gn分泌增加，協同增強FSH誘導的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其他部位表現出抗雌激素特徵，特別是子宮內膜和宮頸（使宮頸黏液黏稠）。這些抗雌激素效應對妊娠有負面影響。治療經常在自然周期月經來後或孕激素撤退出血後開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5天，開始時間對排卵率、妊娠率和子宮內膜並沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。CC的起始劑量通常是50mg，而100mg則對肥胖女性更合適，如果以上方法沒有排卵反應，下一次劑量可增加50mg直到有排卵。儘管美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）推薦的日最高劑量達250mg，但臨床CC的最高劑量是150mg。應盡量採用最小的劑量治療，因為高劑量並不能改善妊娠結局，並且理論上對內膜厚度和著床有負面影響。如果用B超監測卵泡的成熟，主導卵泡達平均直徑18～20mm時就認為是成熟卵泡，對於B超顯示卵泡增大但不能排卵者，可用hCG促排卵，指導同房時間。PCOS患者應用CC後排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。用CC兩個最明顯的不良反應是輕度卵巢增大（13.6%）和多胎妊娠，其他不良反應包括潮熱（10.4%）、腹脹（5.5%）和極少的視覺障礙（1.5%）。部分患者應用CC治療無效，稱為氯米芬抵抗（clomiphene cetrate resistance），但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續應用3個周期，均無排卵反應。

　　（2） Gn：對於CC抵抗的患者，Gn是常用的促排卵藥物，包括FSH及尿促性素，目前Gn的製劑多樣，如尿促性素、尿FSH和重組FSH，但應用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS）風險的問題。常規方法月經3～5天起始，每天尿促性素 1支或純FSH 75IU，排卵率較高，妊娠率較高，但OHSS發生率高，多胎率高。目前多採用小劑量緩增方案即於月經第3天開始，1支，隔日1次，若卵巢無反應，每隔7～14天增加半支，即37.5IU，直到B超下見優勢卵泡，增加至225IU/d為止，該方法排卵率為70%～90%，單卵泡發育率約50%～70%，周期妊娠率10%～20%，OHSS發生率較低約0～5%，但治療周期長，患者費用相對高。

　　（3）來曲唑：促排卵治療是芳香化酶抑製劑（aromatase inhibitors, AIs）的一種新的適應證，這類藥物以往主要用於乳腺癌的治療，可以單獨應用，也可與FSH聯合應用。主要不良反應包括胃腸道反應、疲勞、潮熱、頭痛和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑製劑類藥物是來曲唑，主要用於氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%，多於月經周期開始後或黃體酮撤退性出血後，月經第3～7天（共5天）應用，每日2.5～5.0mg，之後的監測過程同CC。

　　3. 胰島素增敏劑（insulin-sensitizing drugs, ISD）治療

　　PCOS的一個主要特徵是胰島素抵抗，導致代償性高胰島素血症，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝入後胰島素的正常反應）。在年輕PCOS患者中，高胰島素血症是糖耐量異常和後期心臟疾患的主要危險因素。另外，高胰島素血症還可引起卵巢雄激素合成增加，進而導致無排卵、閉經和不孕。許多PCOS患者表現為肥胖，由於體重增加胰島素抵抗更為明顯；非肥胖的PCOS患者（佔PCOS的20%～50%）多有腰圍/臀圍比增加，較正常人群亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍（metformin）等，其主要適應證是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的PCOS患者。二甲雙胍常用方法為一次500mg，每天三次口服，連續服用2～3個月。

　　4. 手術治療

　　PCOS患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是雙側卵巢楔形切除術（bilateral ovarian wedge resection, BOWR），1935年由Stein和Leventhal報道。這種方法開創了手術治療不孕的時代。手術治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞，卵巢間質產生雄激素減少，從而使循環中的雄激素水平降低,進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質亦受垂體-卵巢軸調控。手術後雄激素水平降低，大部分患者可恢復自發排卵和月經，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發生在術後6個月左右。

　　手術治療根據方法不同分為以下幾種：

　　（1）雙側卵巢楔形切除術：是最早且有效治療無排卵性PCOS的方法，手術需要切除1/3的卵巢組織，Stein等報道術後95%的患者能恢復正常月經，妊娠率能達到85%，之後的報道肯定了這一方法的有效性，但成功率差異較大。此法有多種不良反應，包括手術後粘連形成導致輸卵管性不孕，另外還有報道術後有卵巢早衰的可能。因為此種方法損傷較大，現在已很少應用。

　　（2）腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（laparoscopic ovariandrilling, LOD）：目前首選的外科手術治療方法是應用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術，術後促排卵治療反應改善，由於醫療干預致多胎妊娠率降低，與卵巢楔形切除術相比術後粘連發生率明顯降低。該術式主要適用於氯米芬抵抗患者的二線治療，它具有單卵泡率高，避免了多胎及OHSS問題，特別是對於BMI小於29以及遊離雄激素指數小於4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。

　　（3）經陰道注水腹腔鏡（transvaginal hydrolaparoscopy，THL）：經陰道注水腹腔鏡主要用於無明顯盆腔病變的不孕症患者輸卵管及卵巢結構的檢查。通過THL對氯米芬抵抗的PCOS患者進行卵巢打孔治療，術後6個月累積妊娠率達71%。

　　5. 輔助生殖技術

　　對於應用6個月以上標準的促排卵周期治療後有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵並急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植輔助生育技術。由於PCOS的高雄激素血症和胰島素抵抗，造成其生殖、內分泌系統的多種功能紊亂，因此PCOS患者在進行IVF治療時易發生Gn高反應，導致卵泡數過多、血E2 過高，進而增加OHSS的發生率。過高的LH水平使卵細胞質量下降，受精率降低，這些使PCOS患者成為輔助生育治療中的相對難點。 POCS患者胚胎種植輔助生育技術有：

　　（1） IVF：對於難治性PCOS患者，IVF-ET是一種有效的治療方法。如上所述，PCOS患者在進行IVF治療時易發生Gn的高反應，因此PCOS行IVF-ET的患者與輸卵管因素行IVFET的患者相比，其尿促性素用量較少、取卵數多、受精率低，周期妊娠率無顯著性差異，所以對於PCOS患者行IVF-ET治療時，合理的降調節方案、適當的超促排卵方法及必要的輔助治療措施（口服避孕藥、胰島素增敏劑等）可以增加成功率並減少不良結果的發生。

　　（2）卵母細胞體外成熟技術（in vitro maturation, IVM）：IVM是模擬體內卵母細胞的成熟環境，使從卵巢採集的未成熟卵母細胞在體外達到最後成熟的技術。1935年，Pincus等觀察到兔未成熟卵母細胞在普通培養基培養可自動成熟的過程。二十世紀末期隨著輔助生殖技術的發展，IVF-ET周期中、手術切除的卵巢組織和PCOS患者採取的未成熟卵行IVM獲得成功。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發生卵泡募集過多但成熟障礙的情況，所以IVM技術為PCOS患者的不孕治療提供了新的途徑。1994年Trounson等首次報道了PCOS患者行IVM獲得妊娠。文獻報道在非促排卵周期中直徑<10mm，無優勢卵泡出現時獲取的卵冠丘複合物（oocytecumuluscomplexes, OCC）較多，因為優勢卵泡出現後可導致同期募集的部分卵泡啟動退化程序。IVM移植後臨床妊娠率約29%，接近IVF-ET成功率，所以IVM是治療PCOS患者不孕的一個有效方法，但因其應用時間較短，嬰兒後天發育是否會有障礙尚無肯定結果。

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