光遺傳學——大腦說：「要有光。」

光遺傳學——大腦說：「要有光。」

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研究者們發明了利用光線來刺激神經元的新工具。這項發明讓我們能夠更好地繪製腦內神經元的連接，並有望抗擊失明、疼痛與癲癇。

2004年夏天的一個深夜，斯坦福博士生艾德?博伊登（Ed Boyden）將一束藍光打到了轉基因大鼠的一個神經元上。令他欣喜的是：這束藍光成功地激發了這個神經元。

「那時應該是凌晨一點了。一切感覺就像奇蹟一樣。」博伊登回憶道。那天之後，他就在麻省理工學院創建了自己的生物工程實驗室。

事實證明，博伊登開創性的實驗將神經科學帶入了一個新時代。僅僅用光線就能夠讓神經元產生衝動——這讓研究者們對大腦的運作擁有了前所未有的控制。

這項名叫「光遺傳學」（optogenetics）的技術賦予了科學家們極大的能力——自那之後，明白860億個神經元中的任何一個對我們的影響，已不再是痴人說夢。這項技術的潛在應用也非常廣泛：研究者們想要將光遺傳學從實驗室帶到診所，以望治療失明、慢性疼痛和癲癇等疾病。

跟博伊登合作的是另一個名叫卡爾?戴塞爾羅斯（Karl Deisseroth）的研究生，他在斯坦福大學也已經擁有自己的實驗室。他們並不是第一個想到要製造光敏神經元的團隊——早在1999年，諾貝爾獎獲得者弗朗西斯?克里克（Francis Crick）就猜想道：「理論上來說，分子生物學家們應該能夠讓任何一類細胞變得光敏」（1999）。

雖說如此，但是在新世紀的前幾年發展出來的其他技術都既笨重，又不可靠——只有博伊登和戴塞爾羅斯的技術才能算是第一個真正的成功。

一般來說，能夠導致神經元產生衝動的，只有神經元細胞膜上離子通道（ion channels）的開合——這些離子通道可以讓帶電荷的離子進出細胞。戴塞爾羅斯和博伊登則另闢蹊徑，想要讓他們的大鼠神經元同時也能被光線激發。這項技術中的核心一環則是一種叫做「光敏感通道」（channelrhodopsins）的光敏蛋白[1]。光敏感通道能被光線打開，因而導致神經元發射出電信號。

在自然環境中，研究者們可以在單細胞的藻類和其他微生物中找到光敏感通道。將光感和電信號聯繫起來可以讓這些微生物向有光處遊動。

大多數的光敏感通道都只能在這些微生物生活的環境里工作，因為它們對鹽分濃度有著很高的需求。但就在2003年，科學家在一種名叫「萊茵衣藻」（Chlamydomonas reinhardtii）的淡水藻類身上找到了光敏感通道。戴塞爾羅斯和博伊登隨即著手將它塞進神經元中。

不過博伊登明白：神經元是一種很脆弱的細胞。「你看著它們的時候還覺得他們巨酷哇，然後下一秒他們就死光了，」他說，「所以我們當時也不確定到底能不能成功。實話說，這真的是個運氣問題。」

當光敏神經元的具體細節在2005年發布時，大部分研究者都不覺得博伊登等人的「運氣」能夠持續下去。「當時大家都持懷疑態度，」博伊登說。

儘管如此，一小撮實驗室很快就發揮出了光遺傳學的潛力——這種新技術使得研究者們可以精準地激發活體動物腦內的神經元群落。神經科學發展至今，這是研究者們第一次能夠將單個神經元和它控制的行為聯繫起來。在2007年，戴塞爾羅斯的實驗室成功利用一根植入小腦內的光導纖維，用一道藍光喚醒了處於嗜睡態（narcoleptic）的小鼠。

自發明至今，光遺傳學的工具庫也日漸龐大。博伊登和戴塞爾羅斯率先使用的那一套方法屢試不爽[2]，研究者們逐漸研發出了各種不同的光敏感通道。這些通道可以分別被不同顏色的光打開，有些通道甚至可以抑制，而非激發神經元的活動。

就這樣，光遺傳學技術迅速變成了世界各地腦科學實驗室的標配之一。2010年，光遺傳學被《自然：方法論》評為了「年度方法」（Method of the Year）；同年，《科學》雜誌也將它選作了「十年洞見」（Insight of the Decade）之一。與此同時，迅猛發展的光遺傳學也為戴塞爾羅斯、博伊登等光遺傳先驅們帶來了許多大大小小的獎項。

「光遺傳學真的很重要，這也是大批實驗室開始使用這項技術的原因。」墨爾本弗洛里神經科學與精神健康研究所神經網路實驗室的負責人露西?帕爾默（Lucy Palmer）說。

在光遺傳時代之前，神經科學家們研究各個腦區的功能（例如記憶、性格、動作控制等等）的手段非常有限。而光遺傳學美於其精準性；研究者們現在終於可以將單個神經元的功能分離出來了。研究者們可以讓特定的光敏感通道只在擁有特定基因標籤的神經元中表達出來，而這些神經元則可以根據其表達的光敏感通道而被集體性地抑制或激發。「我們終於可以控制一整個腦區了。」帕爾默說。

用光遺傳技術來激發神經元還有速度上的巨大優勢——而速度，對於神經網路的研究來說，是至關重要的。藥物通常需要幾分鐘，甚至幾小時，才能改變神經活動；相比之下，用光線激活含有光敏感通道的神經元，則只需要幾毫秒——就跟在自然界中發生的一樣。這也就意味著，神經元幾乎可以被瞬時激發或抑制，以便研究者們調查這些神經元的功能和連接。

科學家們已經用光遺傳技術來進行未曾可想的研究了。記憶的神經學理論終於能夠找到直接證據，而複雜行為與情感，例如強迫性理毛、恐懼、抑鬱以及殺欲等行為，也終於可以被人工激發或抑制了。

除了大腦，光遺傳學還逐漸揭開了人體其他器官的面紗。最近幾年，研究者們已經開始將光遺傳技術應用到了神經系統之外的細胞中，在心臟和聲帶等器官中製造出了光敏肌肉細胞。

隨著光遺傳技術在實驗室中的角色日益重要，少數新公司也開始發展各種為醫療服務的光遺傳療法。潘卡傑?薩阿（Pankaj Sah），澳大利亞布里斯班市昆士蘭腦研究所（Queensland Brain Institute）的主任，認為這是一個必然的結果。「如果你知道癲癇症患者體內的哪些細胞導致了癲癇，而且一旦癥狀顯現，就能夠（利用光遺傳技術）抑制這些細胞，那麼幾乎就可以說你已經治癒了這個患者的癲癇了。」他說，「而且這種技術也不需要患者每天服用藥物。」

但是，光遺傳技術的人體應用也面對著不小的挑戰。目前，在實驗室中使用的光遺傳技術的侵入性非常高：科學家們首先要利用基因療法，通過病毒運載體將光敏感通道「種植到」腦中的某些細胞里；然後，如果要激發這些細胞，還需要找到一個能夠發出激發光線的方法——通常來說，小鼠實驗中的激發方法都是將光纖直接插入腦內的。

薩阿認為：既然我們都已經有了「腦深部電刺激手術」這種直接將電極植入腦內的神經療法（通常用來治療帕金森氏症中的震顫），那麼把光導纖維植入腦內其實也是可以解決的問題。

而且，目前的創新型療法也並沒有那麼高的侵入性，例如位於都柏林的愛力根（Allergan）公司和位於巴黎的GenSight Biologics公司。這兩個公司已經開始了利用光遺傳技術來治療視網膜色素變性型失明（retinitis pigmentosa）的臨床試驗。這種病症會摧毀視網膜中的感光細胞，而這種光遺傳療法的目標則是通過在感光細胞的下級細胞——一種叫做「視網膜神經節細胞」（retinal ganglion cells）的神經元中——植入光敏感通道。在一般情況下，視網膜神經節細胞對光線是不敏感的；但是通過使用病毒運載體，在這些細胞中植入光敏感通道之後，它們就可以被轉化成光敏細胞。就在2017年，利用猴子（恆河猴，參見Chaffiol et al., 2017——譯者注）進行的臨床試驗顯示，光遺傳技術能夠成功恢復猴子視網膜的感光性。

這項療法雖然不能完全恢復視力，但還是能讓患者們看見足以讓他們正常生活的光線強度。

與此同時，其他公司也在探尋光遺傳技術在外周神經元中的應用，以圖用侵入性不那麼高的方法來治療疾病。其中一家叫作「電路醫療」（Circuity Therapeutics）的公司則正在豬身上測試一種可塑性很高的LED皮膚光板，想要以此來阻止周邊神經元向大腦傳遞痛覺信號。

光遺傳學的另一個潛力在於：它還可能可以被用於治療焦慮症、抑鬱症和精神分裂。

但要做到這些，我們首先要弄清楚這些疾病的大腦通路。

目前，光遺傳技術的用武之地則是揭開大腦內的各種因果關係。

「我堅信的是：我們想要做的，就是加速基礎科學的進步，以此明白我們正在做的。」博伊登這樣說道。

譯註[1]：原文寫得有點不清楚：光敏感通道也是離子通道的一種，而全部離子通道都屬於蛋白質。

譯註[2]：這裡講的是光敏感通道設計。對此，Mattis et al.（2011）做了很好的總結。目前設計出的光敏感通道主要有三類：第一類通道是利用光敏感通道-2的原初形態，加以點突變，以達到改變單個氨基酸的效果（例如能夠在低光度情況下被高效激活的ChR2-T159C/E123T）；第二類通道將光敏感通道-1的某些部分和光敏感通道-2的某些部分結合在一起；第三類通道則將光敏感通道-1和在團藻（Volvox carteri）中發現的光敏感通道變體（VChR1）結合在一起。這些不同的光敏感通道可以允許研究者們用不同的方法激活神經元。

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翻譯：octavarium1999校對：顧金濤編輯：EON原文：https://cosmosmagazine.com/biology/optogenetics-understanding-the-brain-one-flash-of-light-at-a-time

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