亞臨床甲亢診療，不要錯過NEJM總結好文！（全文翻譯）

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本文的劇情發展：一個常見的臨床病例→不同治療策略的研究證據→現有臨床指南→作者對該病例的治療建議。

病例簡介

患者，女，65歲，有陣發性房顫和骨質疏鬆病史，接受雙膦酸鹽治療。無甲狀腺疾病史，無甲亢癥狀。心率80次/分。甲狀腺左葉增大，其餘體格檢查正常，心電圖正常。血清促甲狀腺素為0.2mU/l（參考範圍為0.5-4.5），遊離甲狀腺素（T4）為1.2 ng/dl（參考範圍為0.8-1.8）。

問：下一步檢查和治療該如何開展呢？

臨床問題

臨床甲狀腺功能亢進（甲亢）患者，常出現血清遊離T4和三碘甲狀腺原氨酸（T3）升高或僅T3水平升高，血清促甲狀腺素水平降低。亞臨床甲亢患者，血清遊離T4和T3水平往往正常，促甲狀腺素水平降低，甲狀腺素水平處於正常範圍的中位和上限之間。

碘攝入量充足人群，甲亢患病率為0.7%-1.8%，輕度碘缺乏人群的患病率為2%-15%。65%-75%亞臨床甲亢患者的血清促甲狀腺素在0.1-0.4mU/l（為輕度亞臨床甲亢），其餘患者的促甲狀腺素低於0.1mU/l（重度亞臨床甲亢）。

病因

亞臨床甲亢與甲亢的病因相同。常見的內源性原因包括毒性結節性甲狀腺腫或毒性腺瘤和Graves病，後者占碘攝入量充足人群的40%。外源性亞臨床甲亢的原因包括過量攝入左甲狀腺素、碘塞羅寧或甲狀腺片，多由於無意識的過度治療、（人為）過度服用或者有意地抑制促甲狀腺素水平引起。外源性亞臨床甲亢比內源性更常見。

內源性患者的血清T3水平通常維持在正常或參考範圍內偏高的部分，服用左甲狀腺素患者的T3水平維持在參考範圍中間或較低的部分。內源性和外源性亞臨床甲亢的甲狀腺激素水平存在差異，但還不清楚該差異是否會對心血管和骨骼系統造成影響。

可能的臨床結局

亞臨床甲亢可能進展為甲亢，或引起心血管疾病、骨質流失、骨折和痴呆。本文將對這些可能的臨床結局逐一進行介紹（表1）。

1. 進展為甲亢

亞臨床甲亢進展為甲亢的最佳預測指標是基線血清促甲狀腺素水平，而不是病因。輕度亞臨床甲亢患者的血清促甲狀腺素水平，在隨訪期間多能恢復正常，若促甲狀腺素水平低於0.1 mU/l，多提示患者處於持續患病狀態或已進展為甲亢。結節性甲狀腺病和亞臨床甲亢患者服用大量碘劑後，進展為甲亢的風險會明顯增加。用甲巰咪唑進行預處理可以降低這種風險，但療效尚不確定。

2. 心血管疾病

竇性心動過速、房性早搏和室性早搏及舒張功能障礙，與重度亞臨床甲亢具有相關性。既往人群研究、前瞻性觀察研究和Meta分析結果顯示，重度亞臨床甲亢患者比其他人更容易出現房顫、心衰、冠心病死亡、全因死亡以及嚴重心血管不良事件。一些研究表明，促甲狀腺素水平越低，患者罹患心血管疾病，尤其是發生房顫的風險越大，絕對風險隨年齡增長而增加。

3. 骨質流失和骨折

重度內源性亞臨床甲亢患者的骨折風險顯著增加。一些研究表明，輕度患者的骨折風險也會增加。在血清促甲狀腺素水平低於0.03 mU/l的患者中，外源性亞臨床甲亢也與骨折和骨折相關死亡風險增加有關。在65歲以上的男性患者中，亞臨床甲亢也與骨折風險增加有關。

4. 痴呆

亞臨床甲亢與認知障礙或痴呆之間存在關聯。一項包含70-80歲人群的前瞻性隊列研究顯示，與甲狀腺功能正常者相比，重度亞臨床甲亢患者的痴呆風險更高，輕度亞臨床甲亢患者不顯著。

治療策略與證據支持

評估

老年亞臨床甲亢患者通常無癥狀，而年輕患者可能出現輕度的腎上腺素能癥狀。體格檢查可能發現甲狀腺腫大、結節性甲狀腺或Graves眼病，但可能沒有心動過速、震顫以及其他甲亢引起的腎上腺素能癥狀。亞臨床甲亢的診斷主要基於實驗室檢查結果，但也要考慮與其他疾病的鑒別診斷 (表2)。

對於血清促甲狀腺素水平低於0.1mU/l的患者，應及時測量血清遊離T4、T3水平，排除甲亢的可能。即使檢測結果提示不是甲亢，也應在2-3個月之內重複檢測。高達50%的患者，尤其是輕度患者，會出現血清促甲狀腺素水平短暫降低的情況。如果血清促甲狀腺素水平持續低於正常值，患者應進一步檢查來確定病因。表3對診斷亞臨床甲亢和評估潛在併發症的檢查進行了總結。

治療

針對未接受過治療的亞臨床甲亢患者，缺少探討治療效果和副作用的隨機試驗。非對照研究的結果提示，治療後多種心臟相關檢查結果會有所改善（如，抗甲狀腺藥物治療、放射性碘治療或 β-腎上腺素能阻斷對早搏和運動能力改善有積極影響）。正在服用左甲狀腺素的甲狀腺癌患者，如果有癥狀，應考慮使用β-受體阻斷劑進行治療。一些非隨機研究表明，絕經後的亞臨床甲亢女性，如果接受治療，骨密度比未接受治療的患者更穩定，但在絕經前女性患者中沒有類似發現。

如果啟動治療，目標是恢復血清促甲狀腺素水平。雖然目前尚沒有針對治療益處的有力證據，但出於對持續亞臨床甲亢不良作用的考慮，權威機構建議對≥65歲的重度和部分輕度患者開展治療(圖1)。甲減患者以及甲狀腺癌發病風險低的患者，應降低左甲狀腺素的劑量。而對於甲狀腺癌患者，應平衡治療的益處和醫源性甲狀腺毒症的發生風險。

如果絕經後女性或65歲以上患者的血清促甲狀腺素水平低於0.1 mU/l，則應進行治療。如果老年患者的血清促甲狀腺素水平為0.1-0.4 mU/l，則應考慮治療。絕經前女性或年輕患者的血清促甲狀腺素水平低於0.1 mU/l，且出現甲亢癥狀或伴發骨量減少、骨質疏鬆和心血管疾病，則應考慮治療。如果年輕患者的血清促甲狀腺素水平位於0.1 mU/l及以上，且沒有伴發癥狀，則不考慮治療。上圖中象限之間的模糊界限提示，是否治療亞臨床甲亢，年齡和促甲狀腺激素的標準尚不是十分明確。

內源性亞臨床甲亢可以採用甲巰咪唑(丙基硫氧嘧啶由於其罕見的肝毒性，已不再是一線治療藥物)、放射性碘或者手術治療 (圖2)。甲巰咪唑可用於治療65歲及以下成人的Graves病；一般來說，治療12-18月後，患者病情可減輕，且輕度患者比重度患者更容易得到緩解。

對於65歲以上的Graves病患者而言，病情緩解可能不能終身維持，複發多無癥狀且不易識別，一些專家明確推薦對這類患者進行治療。放射性碘是毒性結節性甲狀腺腫或毒性腺瘤引起的亞臨床甲亢患者的首選療法。手術主要用於甲狀腺腫大嚴重、存在壓迫癥狀、合併甲狀旁腺機能亢進或者疑似甲狀腺癌患者的治療。

ATD，抗甲狀腺藥物；RAI，放射性碘治療；TFT，甲狀腺功能檢測

甲巰咪唑的不良反應包括：粒細胞缺乏症（<0.5%患者）和醫源性肝疾病（<0.1%患者）；低劑量（如，5-10mg/d）相對高劑量更安全。放射性碘治療Graves病患者常導致甲狀腺功能減退，而在治療結節性甲狀腺病患者時很少發生這種情況。

放射性碘還可能導致甲亢的短暫性惡化；在治療65歲以上患者時，可以考慮使用抗甲狀腺藥物進行預處理。放射性碘可能導致眼病惡化，是活動性眼病患者的禁忌治療手段。手術可導致甲狀腺功能減退，並引起輕度甲狀旁腺功能減退（<2%）或喉返神經損傷（<1%）；有經驗的外科醫生可降低該不良反應的發生率。

仍不明確的地方

治療是否可降低亞臨床甲亢相關不良反應的有效性數據仍缺乏（表3）。目前也尚不清楚不同治療手段在治療不同病因的亞臨床甲亢、不同年齡患者群以及不同血清促甲狀腺素水平時是否存在療效差異。

臨床指南

美國聯邦預防醫學工作組（U.S. Preventive Services TaskForce）發現，並沒有足夠的證據支持篩查或治療亞臨床甲狀腺疾病。美國甲狀腺協會和歐洲甲狀腺協會也發布了針對這一情況的評估和管理指南。整體來看，本文涉及的治療建議與這些指南一致（圖1和圖2）。

結論和建議

本文描述的患者符合輕度亞臨床甲亢的標準，即血清促甲狀腺素在0.1-0.5 mU/l之間，遊離T4水平正常。該患者有陣發性房顫和骨質疏鬆病史，這兩種病都能引起或加劇老年患者的輕度亞臨床甲亢。應進一步詢問該患者是否服用了左甲狀腺素或者最近接觸過含碘造影劑。

由於輕微的血清促甲狀腺素水平降低多可在短期內緩解，應在2-3個月內再次測量該患者的促甲狀腺素水平。若促甲狀腺素一直維持在較低水平，建議該患者進行甲狀腺超聲檢查，以確定左側甲狀腺是否有結節。如果發現了結節，則應進行放射性核素掃描，從而判斷結節是否具有活動性。如果沒有發現結節，疑為Graves病。

儘管該患者血清促甲狀腺素水平只是輕微下降，但考慮到她的年齡、房顫和骨質疏鬆症的病史，我們傾向於讓她接受治療。如果患者甲狀腺功能進一步惡化，並且血清促甲狀腺素水平低於0.1mU/l，那麼我們就會推薦她接受治療。若發現尚有活動性的甲狀腺結節，我們將與患者討論放射性碘治療的益處和風險。如果患者有Graves病，那麼就建議使用低劑量甲巰咪唑或放射性碘進行治療。

參考文獻：N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2411-2419.

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