綜述 | 腸道微生物群如何調節血壓?

導讀

高血壓是心臟病和中風的主要危險因素，且發病機制較為複雜。其中生活方式如飲食等是導致這種疾病的重要原因。如今越來越多的證據表明腸道微生物菌群在血壓調節過程中起作用，因此對於腸道微生物的研究尤為重要。只有對腸道微生物作用機制研究透徹，才有望開發腸道微生物對改善健康及預防疾病的潛力。

論文ID

原名：Beyond gut feelings: how the gut microbiota regulates blood pressure

譯名：超越直覺：腸道微生物群如何調節血壓

期刊：NATURE REVIEWS

IF：15.162

發表時間：2017年

通信作者： David M. Kaye

通信作者單位：Heart Failure Research Group, Baker Heart and Diabetes Institute, 75 Commercial Road, Melbourne, Victoria 3004, Australia.

綜述內容

高血壓（BP）是一種受多因素條件影響的疾病，包括遺傳和環境因素的影響。高水平攝入水果、蔬菜和纖維與降低血壓水平有關。此外，通過腸道微生物群發酵纖維釋放的短鏈脂肪酸，如醋酸鹽和丙酸鹽，亦與降低血壓水平有關。目前越來越多的文獻支持腸道微生物群在高血壓水平的發展和維持中的作用。研究表明，腸道微生物群的操作可能是一種治療高血壓的新型治療方法。本文還討論了不斷增長的代謝物感應G蛋白偶聯受體（GPCR）家族的報告。此外，某些腸道微生物群代謝物也是宿主DNA的表觀遺傳修飾物，在確定腸道微生物群對血壓調節作用的基礎上增加了另一層複雜性。

1 腸道微生物群

1.1 飲食會改變腸道微生物群的數量

腸道微生物群的組成取決於多種因素，其中最重要的是飲食。研究已經證明短期和長期飲食習慣會影響人體腸道微生物群。基於動物和植物的飲食都可快速改變腸道中微生物群落。腸道微生物群的一個重要作用是通過消化膳食纖維為宿主收穫營養和能量，一種稱為抗性澱粉的纖維是益生元，這些纖維可傳遞到結腸，在那裡它們被共生細菌代謝作為能量來源（圖1）。因此，這些腸道細菌與宿主共生來提供能量、代謝物和維生素。

攝入富含纖維的食物會增加產生短鏈脂肪酸（SCFAs）的腸道微生物群數量。乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽占腸道微生物群產生的SCFAs的80％。這些SCFAs由結腸中的細菌產生。例如，丁酸鹽的濃度在結腸內容物中約為20mM，但在外周血中約為3μM。丁酸鹽主要被結腸細胞利用，而剩餘的SCFAs和較少的丁酸鹽通過靜脈輸送至肝臟（圖1）。丙酸鹽被肝細胞代謝，而乙酸鹽、較少的丙酸鹽和丁酸鹽被釋放到體循環中。腸道中極高濃度的SCFAs影響局部腸粘膜，包括腸上皮完整性。

1.2 調節免疫途徑

越來越多的證據支持免疫系統的作用和高血壓患者的炎症反應有關。臨床前模型表明，諸如T輔助細胞TH1、TH2、TH17和調節性T細胞的淋巴細胞亞群參與BP和終末器官損傷的調節。腸道微生物群似乎是免疫和炎症反應的重要調節劑。例如，無菌小鼠的TH7和Treg細胞比常規飼養的小鼠更少。有趣的是，由微生物菌群誘導的結腸中幾乎一半的基因被定位到免疫系統。腸道微生物群與免疫系統之間的一個重要聯繫為SCFAs。SCFAs結合GPCR，如G蛋白偶聯受體109A和GPR43在免疫細胞中高度表達，並且通過這些受體的信號傳導影響這些細胞的生物學功能。

2 腸道微生物群和高血壓

許多流行病學研究表明，大量攝入水果和蔬菜與降低心血管死亡率和降低血壓有關。在一項前瞻性研究中，388122名參與者隨訪了大約9年，纖維攝入量（尤其是穀物攝入量）與心血管疾病和全因死亡風險降低相關。一項分析報告稱纖維攝入量的增加與心血管疾病和冠心病風險降低有關。另外兩項分析發現，增加膳食纖維總攝入量可顯著降低高血壓患者的收縮壓和舒張壓。鑒於這些纖維調節不同的病理生理機制，不同類型的膳食纖維可能對CVD產生不同的有益結果。到目前為止，還沒有研究專門評估抗性澱粉的作用，這種澱粉是定植在人體結腸中的共生細菌底物的首選類型，用於預防CVD。

3 高血壓的實驗模型

在20世紀60年代和70年代進行了一些關於微生物群對心血管系統影響的開創性研究。這些研究發現，與對照大鼠相比，無菌大鼠的心輸出量降低30％，對兒茶酚胺如去甲腎上腺素和血管加壓素的微血管反應顯著降低。1990年研究發現，無菌大鼠盲腸中生物活性和血管活性物質的含量是對照大鼠的5倍，這可能是心血管參數變化的原因，如心輸出量減少、血容量減少和心臟重量減少。

3.1 Dahl鹽敏感大鼠和SHR

研究高血壓遺傳的模型包括Dahl鹽敏感大鼠和自發性高血壓大鼠（SHR）。木霉與細菌類群的比例經常被用作腸道生態失調的標誌物。據報道SHR中木霉與細菌類群的比例是Wistar Kyoto（WKY）大鼠的5倍。與WKY大鼠相比，來自放線菌門的細菌也在SHR中富集。此外，SHR的細菌負荷、豐富度、均勻度及多樣性都較低。SHR中腸道微生物群的變化與產生乙酸鹽和產丁酸鹽的細菌數量減少以及產生乳酸的細菌數量增加一致。研究表明，給患有阻塞性睡眠呼吸暫停的正常血壓大鼠餵食高脂肪食物後，正常大鼠出現高血壓。高脂肪飲食還與細菌豐富度的降低和產生SCFA丁酸鹽的細菌類型的有關。值得注意的是，4周的運動訓練調節了SHR和WKY大鼠腸道細菌的組成和多樣性，但在肥胖大鼠中沒有。然而，與其他研究相反，SHR和WKY大鼠做基礎運動後腸道微生物菌群沒有差異。這種差異可能由於分析的樣本量較小（每組n = 3）或使用不同來源的SHR子。

3.2 Ang II和DOCA鹽小鼠

在另外兩種高血壓模型中，腸道微生物豐富度的降低亦很明顯：血管緊張素II（Ang II）誘導的高血壓小鼠和醋酸脫氧皮質酮（DOCA）鹽小鼠。我們的研究小組已經證明，DOCA鹽小鼠的擬桿菌屬細菌水平低於假鹽小鼠，但變形菌和藍細菌的普遍率較高，尤其是來自YS2屬的細菌。飼餵高纖維飲食的DOCA鹽小鼠與餵食正常飲食的DOCA鹽小鼠相比，厚壁菌與擬桿菌的比例顯著降低，同時放線菌門和酸性擬桿菌增加。這些變化伴隨著收縮壓、舒張壓、心臟重量指數及心臟纖維化等的減少。雖然我們沒有用酸性擬桿菌治療DOCA鹽小鼠，但其他研究小組發現，用擬桿菌酸化劑治療可改善胰島素敏感性並預防小鼠肥胖。總之，這些研究表明腸道微生物與血壓之間的複雜的相互作用。

3.3 腸道菌群失調

SHR和Ang II高血壓小鼠都具有滲漏的腸屏障，滲透性、纖維化和炎症標誌物增加，緊密連接蛋白改變，血流量減少。在SHR模型中，當用血管緊張素轉換酶（ACE）抑製劑降低BP時，這種滲漏的腸屏障得以恢復。值得注意的是，與對照組相比，在高血壓前期SHRs未出現腸道微生物群或木霉與細菌類群比率的變化，這支持了腸道菌群失調的發展與BP增加相一致的假設。與對照組相比，SHRs在小腸中內臟交感神經活性和酪氨酸羥化酶水平均得到提高。此外，在應用GFP標記的偽狂犬病病毒4天後，在SHR和Ang II處理的WKY大鼠中檢測到下丘腦室旁核中GFP標記的神經元。表明腸道與下丘腦室旁核之間的交感神經元通訊增強。考慮到交感神經系統在高血壓中的重要作用以及在其他幾種疾病的背景下報道的腸道微生物菌群-腦軸，腸-交感神經系統軸可能參與BP的調節。然而，兩個系統之間的因果關係仍不清楚。綜合起來，這些研究均支持腸道微生物菌群和菌群失調對於高血壓影響的至關重要性（圖2），並且腸道菌群失調不僅僅是血壓升高的結果，而且是血壓升高的直接原因。然而，高血壓是否會進一步加劇腸道失調仍有待探索。

3.4 鹽和腸道微生物群之間的聯繫

近端結腸是吸收鈉的重要部位，可能在血壓調節中起重要作用。事實上，已證明腸道鈉氫交換器3可降低血壓水平，並增加疾病模型中的鈉排泄。除了其他激素如糖皮質激素外，腸源性激素如胰高血糖素樣肽1和胃泌素也是如此。醛固酮參與腸道鈉穩態並有助於調節血壓。

4 高血壓與腸道微生物群

在過去的兩年中，腸道微生物群的失調對人類高血壓發展的影響受到越來越多的關注。研究人員對7名高血壓患者和10名對照者進行研究，16S基因分析顯示高血壓患者的腸道微生物群的多樣性比健康人的低。然而，在這種情況下，對於健康人來說降血壓藥物和曾經患過高血壓病的都可能是混淆因素。為了解決與小樣本量和降血壓藥物使用相關的一些問題，研究人員對高血壓前期患者、新診斷或未治療原發性高血壓患者及健康對照者的腸道微生物菌群組成進行研究。結果表明，高血壓前期患者和高血壓患者的腸道微生物群比健康對照的基因豐富度和α多樣性低。因此確定了兩種主要的腸型：高血壓前期患者和高血壓患者的腸道微生物菌群中普氏菌屬細菌的腸道菌群百分比較高，而健康對照的腸道微生物群主要由富含來自擬桿菌屬細菌的腸型組成。這一觀察結果與我們在高血壓DOCA鹽小鼠模型中的發現一致。

5 SCFA：缺少的環節？

早期研究表明，三種最常見的SCFAs-醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽-介導大鼠尾動脈和人結腸阻力動脈的濃度依賴性擴張。這些觀察結果與最近的研究結果一致，即醋酸鹽和丙酸鹽可降低小鼠模型中的血壓，並且兩種獨立的高血壓小鼠即SHR和Ang II小鼠模型產生的SCFA細菌比血壓正常的少（表1）。在我們的研究中，我們評估了假性和DOCA鹽小鼠飲用水中慢性攝入醋酸鹽的效果。與假小鼠相比，接受乙酸鹽治療的DOCA治療小鼠收縮壓、舒張壓、心腎重量及纖維化程度均降低，心功能改善。令人驚訝的是，醋酸鹽對心血管的有利作用甚至比富含抗性澱粉的飲食更為明顯。然而，這種差異可能與藥理學劑量有關，因為飲用水中的乙酸鹽在小腸中被迅速吸收，可能允許更大程度的暴露於外周組織。在腎臟缺血再灌注損傷的模型中，腹膜內施用SCFAs乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽顯著降低了炎症和組織損傷，並改善腎功能。SCFAs給葯治療人類高血壓的療效尚未探究。

5.1 血壓調節機制

迄今為止，已經鑒定出12種代謝物敏感的GPCR，但是其他GPCR可能隨著GPCR家族中更多成員的去黑化而出現。所有代謝物敏感的GPCR可能對腸內穩態、代謝或免疫反應的調節很重要。我們通過一種或多種這些受體的信號傳導不足可導致腸道完整性（腸道滲漏）受損、炎症失調以及脂多糖等物質進入血液和組織。飲食中過量的脂肪或糖可能有助於代謝物敏感性差的GPCR參與。已經顯示至少三種代謝物感應GPCR結合SCFAs、GPR41（也稱為遊離脂肪酸受體3）、GPR43和GPR109A，並且這些GPCR控制腸內穩態、宿主代謝和免疫應答。

GPCR的嗅覺受體51E2（在小鼠中也稱為Olfr78，或在人中稱為OR51E2）也已鑒定是乙酸鹽和丙酸鹽的受體之一。Olfr定位於動脈平滑肌細胞、心臟和腸道中的自主神經以及腎臟腎小球旁複合體中。鑒於分泌的腎素也位於這些區域，因此Olfr可能參與腎素調節。實際上，當用丙酸鹽處理時，與野生型小鼠相比，來自Olfr78-/-小鼠的離體腎臟腎小球旁細胞腎素釋放較少，且血漿腎素水平及平均動脈壓均略低於野生型小鼠。與野生型小鼠相比，用抗生素治療使Olfr78-/-小鼠的血壓適度增加，表明腸道微生物菌群依賴性效應。然而，Olfr78-/-小鼠在急性給予丙酸鹽後仍顯示血壓下降，表明丙酸鹽也通過其他受體起作用來調節血壓。而在沒有GPR41的情況下，丙酸鹽給葯不會降低血壓水平。GPR41定位於血管內皮，對SCFA介導的血管舒張至關重要。總之，這些發現表明丙酸鹽可通過Olfr78和GPR41產生相反的生理效應；丙酸鹽可以通過Olfr78增加腎臟腎素的釋放，但也可以介導依賴於GPR41的降血壓作用（圖2;表1）。

大多數代謝物敏感的GPCR，特別是SCFA受體，對其代謝物激動劑具有非常低的親和力，表明它們的主要作用位點在腸道中。然而，這一觀點與我們和其他人在動物模型中觀察到的不一致，例如，GPR109a敲除小鼠模型。這需要進一步探索代謝物感染GPCR可能在腸道外的複雜影響。

5.2 SCFA介導的轉錄組改變。

研究表明，在懷孕期間飼餵高纖維或醋酸飲食的小鼠會產生免於發生哮喘的後代。雖然這些發現與高血壓沒有直接關係，但母體纖維和醋酸鹽會導致CVD和心臟肥大有關的途徑下調，包括血壓調節有關的編碼基因的差異表達。

我們通過RNA測序對小鼠喂飼標準纖維飲食、高纖維飲食或醋酸的3周的心電轉錄組進行評估。在誘導任何不利的心血管表型之前進行分析以排除與細胞群相關的差異。在腎臟中，77％因纖維攝入而差異表達的基因也隨著醋酸鹽的攝入而失調。這些基因包括Rasal1、Cyp4a14和Cck。同時BP調節途徑相關的基因（例如RAAS）和調節晝夜節律的基因發生下調。編碼早期生長反應蛋白1的基因是心血管病理學的主要調節因子，當纖維攝入或補充醋酸鹽時在腎臟和心臟中發生下調。結合攝入纖維或醋酸鹽後的心血管變化，這些轉錄組變化表明存在腸-心腎軸（圖2）。

5.3 與SCFA無關的BP決定因素

雖然纖維含量的變化可能直接影響腸道微生物群及其代謝產物，導致如上所述的血壓水平的變化，但其他研究者提出了飲食與高血壓之間的替代關係。纖維含量低的飲食往往富含其他營養成分，如脂肪、蛋白質和糖，這些營養素也可能影響腸道微生物群。研究人員已經證明，飲食中的膽鹼和磷脂醯膽鹼的腸道代謝產物與動脈粥樣硬化有關。隨後將左旋肉鹼描述為TMAO109的另一種來源。磷脂醯膽鹼或左旋肉鹼轉化為TMAO需要完整的腸道微生物菌群。TMAO的血漿水平與急性冠狀動脈綜合征患者的不良心血管有關，並與死亡的短期（30天）和長期（6個月）風險相關。儘管TMAO似乎與動脈粥樣硬化和主要心血管的發展高度相關，但TMAO對BP的貢獻尚不清楚。

由於脂多糖對先天免疫系統和炎症的影響，也可能參與了高血壓的發病機制。脂多糖是大多數革蘭氏陰性（致病）細菌外膜的主要成分，有助於它們的結構完整性。在血液中，脂多糖被轉移到白細胞表面的CD14分子上，這將脂多糖呈遞給TLR4和淋巴細胞抗原96（MD-2）形成的複合物。這種複合物激活強烈的先天免疫反應，導致促炎細胞因子如IL-1和IL-18的釋放。在實驗模型中，脂多糖可加速不穩定斑塊的形成，並與人類動脈粥樣硬化有關。血液中的脂多糖水平與對地中海飲食的依從性呈負相關，但與高血壓沒有關聯。然而，脂多糖和血壓之間的關係可能很複雜，因為機體感染後高水平的脂多糖循環會導致感染性休克和低血壓。但還需要進一步的研究來確定脂多糖是否確實在高血壓中發揮作用，並確定不同脂多糖劑量對血壓水平的影響

6 益生菌、乳肽和BP

益生菌可以選擇性地用於引入和擴展新型微生物。攝入牛奶肽和不同菌株的乳桿菌在實驗模型中可以降低血壓，包括WKY大鼠和SHR。

7 腸道微生物群和抗高血壓藥物

大量研究表明，人腸道菌群可通過影響其功效和毒性直接和間接地影響已知藥劑的代謝，如用於治療癌症和CVD的那些藥劑。雖然來自食物中蛋白質的精氨酸可以刺激大腸桿菌的生長，但精氨酸還通過降低強心苷還原酶操縱子基因的表達來阻止地高辛的失活。重要的是，這一發現強調了藥物代謝可能受特定細菌菌株與宿主飲食之間相互作用的影響。

有關腸道菌群和抗高血壓藥物代謝影響的數據仍然非常初步。常用抗高血壓藥物如ACE抑製劑、β-受體阻滯劑和Ang II受體拮抗劑的代謝與人類腸道微生物菌群的個體差異有關。估計約有13.7％的高血壓患者具有治療抵抗力。

8 懷孕、腸道微生物群和BP

新生嬰兒暴露於來自環境和母親的各種微生物。陰道分娩的嬰兒的微生物菌群與自己母親的陰道微生物群類似，而通過剖腹產分娩的微生物群主要是在皮膚表面發現的細菌群落。一項初步研究報告說，剖腹產的新生嬰兒在出生時暴露於母體陰道分泌物可能會影響嬰兒的細菌群落。孕齡也似乎對新生兒微生物菌群的組成有深遠的影響。

健康與疾病的發展起源（DOHaD）假說提出胎兒和早期生活中的環境條件決定了個體在生命後期對疾病的易感性，但是在懷孕期間腸道微生物菌群及其代謝物的影響仍有待闡明。高纖維飲食或在妊娠期間補充SCFA醋酸鹽阻止了後代哮喘的發展（圖2；表1）。

9 未來發展方向

鑒於許多研究的據支持腸道微生物群對高血壓的發展和維持中的作用，我們建議未來全基因組關聯研究應與腸道微生物菌群分析相結合。個性化風險的計算不僅應考慮腸道微生物群、遺傳因素和環境（營養），還應考慮這些因素如何相互作用的（圖3），因為腸道微生物群本身可能受遺傳和環境因素的影響。然而，目前可獲得基因組數據的研究隊列中缺乏糞便樣本數據，可能需要進行新的研究以包括營養和代謝物的信息（表2）。一個重要的問題仍然存在：宿主遺傳與營養/抗生素使用對腸道微生物群的組成有多重要？

與其他分子研究相似，人類研究也應該在獨立的群組和群體中進行驗證，因為生活在不同地理區域的個體的腸道微生物群會發生變化。由於降血壓藥物可能對腸道微生物群產生影響，因此需要根據所服用的藥物進行治療或分組。此外，需要對具有耐藥性高血壓的患者的腸道微生物群進行表徵分析（表2）。

如果成功，這些研究可能會針對高血壓的個性化腸道微生物群進行治療，或改變微生物群組成以改善血壓的益生元。展望未來，可以對可降低血壓的細菌進行菌株鑒定降低，以及可恰當的在個性化益生菌補充劑中使用這些菌株。此外，在過去幾年中，高血壓腸道微生物菌群受到了很多關注，研究報道口腔微生物菌群對高血壓產生作用，且值得進一步研究。如果營養和膳食纖維通過腸道微生物菌群確實解釋了高血壓和心血管疾病的產生因素，這些新知識是否會為人類消費更多的纖維提供動力呢？

未來的研究還應該探索使用腸道微生物群或相關代謝物作為高血壓和CVD發展的早期標誌物。

點 評

目前的實驗和臨床研究強烈支持營養飲食、腸道微生物群及其代謝物與高血壓之間的密切但複雜的相互關係。在人口水平上，這些發現進一步加強了飲食和生活方式改變的重要性，其可作為改善全球血壓和心血管健康的手段。在更務實的層面，需要進一步的研究來確定與腸-心血管相互作用相關的精確細胞和分子機制。我們相信藥用食品、腸道微生物群及其代謝產物提供了一種非常有前景且有效的方法來對抗高血壓。

想加入我們微生態學術群嗎？可以長按或掃描以下二維碼，審核通過後我們邀請您加入。這些微信群旨在為微生態研究者提供交流平台，而且我們會通過網路舉辦一系列的微生態研究技術講座，分享一系列相關研究文獻，舉辦一系列交流研究成果的學術活動。

https://u.wechat.com/MCChHki-jWRp0ssgnGzO-nA (二維碼自動識別)

了解更多菌群知識可以長按或掃描以下二維碼關注「微生太」。

http://weixin.qq.com/r/Sy4TC6vE3Pajre9o93tZ (二維碼自動識別)

你可能還喜歡：

（完整版）微生物組在人類疾病和健康中的作用?

mp.weixin.qq.com綜述 | Nature Reviews Microbiology：微生物構成的氮循環網路（IF:26.819）?

mp.weixin.qq.com綜述 | 中草藥與腸道微生物組相互作用的分子機制（國人作品，IF：8.763）?

mp.weixin.qq.com
推薦閱讀：