疫苗引起自閉症？ 一起影響深遠的學術欺詐
來自專欄知識分子
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近日大家都非常關注疫苗事件。有幾篇文章談到了韋克菲爾德和「疫苗引起自閉症」理論。本文對這一歷史事件做了一些簡單的梳理。雖然這段歷史並不涉及不良廠家的違法行為，但它對今天發生的疫苗風波還是有一定的借鑒意義。
1 麻疹的捲土重來
2005年5月14日，一位17歲的女孩坐在從羅馬尼亞飛往美國的航班上。她的家在印第安納州。她剛結束了為期10天的教會組織的義工活動。 在飛機上她開始感覺不舒服：發燒、咳嗽、流鼻涕、還有紅眼。回家後的第二天，雖然病了，她還是去參加了教會舉辦的野餐——她迫不及待地想把這次遠行的經歷分享給朋友和鄰居們。她並不知道自己當時已經傳染上了麻疹。參加野餐的500人都不知道。
5月16日，她的全身布滿了紅色斑點皮疹。
5月29日，在離印第安納州不遠的辛辛那提市，一個6歲的男孩也被診斷出麻疹。他兩周前也去了印第安納州那場野餐。
印第安納州的衛生部門馬上開始調查。在參加野餐的500人中，有35人以前從來沒有接種過麻疹疫苗，包括那個17歲的女孩。這35人中的31個（89%）被傳染上了麻疹。剩下的打過疫苗的465人中，只有3個人得了。
2008年1月13日，一個也是從沒有接種過麻疹疫苗的7歲男孩和家人在瑞士度完假後，回到加州聖地亞哥的家中。9天後他開始咳嗽、流鼻涕。他的父母以為他只是有些輕微感冒，在1月24日還是讓他去上學。但第二天，他的病情加重了，身上開始出現了紅疹。他的媽媽帶他去看醫生。他在等著見醫生時，醫生辦公室里還有其他幾個孩子。麻疹在美國當地還很罕見。醫生沒法確診，讓他去一家醫院的檢驗實驗室去做一些化驗。1月26號男孩去醫院裡做了抽血化驗。當天晚些時候，他被送進了醫院的急診室——他發40度的高燒，並出現了越來越嚴重的紅疹。在他被診斷為麻疹前，醫生的辦公室里和醫院都沒有採取任何隔離措施。
從1月31日到2月19日，其他孩子開始陸陸續續患上了麻疹: 男孩家的另外兩個孩子，他的5個同學，還有和他一起在醫生辦公室里候診的4個孩子。在這12例病人（包括那個7歲男孩）中， 有三個不到1歲，還不到接種麻疹疫苗的年齡。另外9個中，有8個的父母之前申請了「個人信仰豁免」而拒絕讓自己的孩子打疫苗。
在印第安納州和加州的麻疹爆發讓美國大眾重新認識到麻疹的恐怖。在1963年前，麻疹肆虐，給社會帶來了巨大的痛苦和過早的死亡。每年僅在美國就有300 – 400 萬例，導致約450人死亡，平均2.8萬人住院，1千個兒童留下永久殘疾。紅色斑丘疹只是其較輕的癥狀之一。麻疹病毒進入到肺里會引起肺炎，進到腦里會引起腦炎，進一步造成腦損傷和癲癇。更嚴重的情況是，麻疹在少數病人中會引起一種罕見病：亞急性硬化性全腦炎（SSPE）。得了SSPE的兒童逐漸失去了運動能力，頻繁出現癲癇發作，陷入昏迷，死亡率是100%。
1963年美國終於有麻疹疫苗上市。在隨後的幾十年里，麻疹在美國幾乎被根除。發生在印第安納州和加州的兩場爆發都有一個共同的特點：最開始得病的孩子都是從別的國家傳染上麻疹，回到美國後成為新的中心傳染源。但值得警惕的是，被傳染的新的病人幾乎都是沒有接種過麻疹疫苗的。在美國的部分地區，兒童的接種率已降到了警戒線之下。2008年，加州幼兒園的兒童有一萬名沒有接種任何疫苗。
這兩次爆發不是孤立事件。在接種覆蓋率低的國家和地區，比如歐洲，麻疹爆發時有發生。截止到7月22日，2018年英國已經發生了781例麻疹。在美國，大規模的麻疹爆發近年來更頻繁地出現。最著名的莫過於2014年聖誕節前後在加州迪斯尼樂園開始的傳播。幾十個在12月17日至20日期間去過迪斯尼樂園的遊客從2015年1月開始陸續被確診為麻疹。到2月11日，一共有136病例被確認，其中感染上的加州居民有110人，外州的15人，墨西哥1人，加拿大10人。在110位加州病人中，有49人沒有接種過疫苗，還有47人免疫記錄不詳。
2 《柳葉刀》論文
從上個世紀末起，自閉症的患病率急劇上升，從1995年的1/500 加速上漲到2014年的1/59。科研人員、醫療人員、焦灼沮喪的自閉症兒童的父母一直在尋找引起自閉症的原因。在1998年初的冬天，一篇論文把矛頭指向了一種疫苗。
2月26日，位於英國倫敦的享有盛譽的皇家自由醫院召開記者會，宣傳由一位年輕的胃腸病醫生將於兩天後在《柳葉刀》上發表的論文。這名醫生是安德魯·韋克菲爾德 （Andrew Wakefield），年僅31歲。這篇論文有13名作者，韋克菲爾德是第一作者和通訊作者。論文報道了他在過去一、兩年里接觸的12個兒童病例。這些3到10歲的兒童都有很嚴重的腸炎， 都有自閉症或類似的行為異常。他們的腸道里還發現了麻疹病毒的痕迹。所有兒童都曾經接種過三合一的疫苗（含被弱化的腮腺炎、麻疹和風疹三種病毒，簡稱MMR）。基於此，韋克菲爾德和他的團隊推測這三個癥狀的組合（腸道問題、自閉症和麻疹病毒）構成了一個單一綜合症。 他們也推測了「因果關係」的存在：8個孩子在接種了MMR的疫苗後1天到2周的時間內，開始出現了自閉症行為。在一些病例中，這種關聯還是由兒童的父母先觀察到的。
雖然論文沒有給出一個明確的結論，但可由其推出的一個自閉症致病機理呼之欲出：MMR疫苗中的麻疹病毒引起腸道炎症。發炎的腸道出現很多漏洞，讓病毒進入血液，再入侵腦部， 又進一步引起腦炎，造成自閉症。由於只有12個病例，主要的證據又來自兒童父母的回憶，韋克菲爾德和其他作者在論文中承認這只是一個假說，還需要做更多的研究。
但在新聞發布會上，韋克菲爾德的表態和措辭表明了他認為MMR疫苗是不安全的。在回答記者問題時，他說他認為三合一的疫苗也許對幼兒的免疫系統造成的負擔過重。他不反對單一麻疹的疫苗，但建議家長們不要用MMR疫苗。「我認為MMR的長期安全性評估還缺乏。我們不應該容忍再出現一個類似的病例。」
在隨後的幾天里，韋克菲爾德又接受了很多媒體的一對一的採訪。除了重複他的觀點外，在談到他採取這種立場的動機時，他反覆強調一句話：「這對我來說是一個道德問題。」這句話也反覆被媒體所引用。
在論文發表之前，上千萬隻MMR疫苗已在世界各地被廣泛使用，並被證明是安全的。MMR疫苗在一些國家幾乎根除了三種病毒傳染病。但韋克菲爾德和他的論文卻把恐慌注射進大眾脆弱的心理。
3 自閉症兒童父母和大眾的反應
韋克菲爾德的假說立刻得到很多自閉症兒童的父母的擁抱。每個自閉症兒童的父母的經歷都充滿了辛酸、委屈和挫折。現在終於有一個醫生不畏壓力，堅守自己的立場，和他們站在一起，說出他們的懷疑。大眾並不了解假說和真理的區別，也不清楚韋克菲爾德的假說缺乏令人信服的數據支持。這些都不重要。重要的是，韋克菲爾德醫生大聲向世界宣告，自閉症的孩子們終身受到了冤屈，孩子們是無辜的，家長是無辜的。韋克菲爾德成為英雄。
很多自閉症孩子的父母開始團結在韋克菲爾德周圍。他們認為所要面對的是勢力強大的、根深蒂固的利益集團——政府、疫苗生產廠家和醫學界。任何對那篇論文的批評都被當作是對一個英雄的惡意人身攻擊，也就是對自閉症家庭和未來還有可能接種MMR疫苗的兒童的攻擊。這是一場戰爭。
儘管韋克菲爾德在1998年2月從來沒有說過「疫苗引起自閉症」，但在媒體的渲染下，在大眾的討論中，這句話成為最響亮的信號。恐懼使人們拒絕打MMR疫苗。到6月份的時候，南威爾士的MMR疫苗接種率下降了近14％。到2001年的5月份，倫敦的MMR接種率跌到79%，遠低於95%的理想覆蓋率。
韋克菲爾德在2001年底從皇家自由醫院辭職，後來大部分時間在美國發展，繼續受到明星般的待遇。他的故事被拍成一個電視電影《聽到沉默》（Hear the Silence），於2003年在英國播放，首次播放就有160萬人觀看。在電影中，韋克菲爾德被塑造成純粹的、追求真理的科學家兼偵探，在黑暗的世界中奮勇前行。
4 科學和醫學界的反擊
韋克菲爾德的結論從論文發表時就幾乎遭到醫學界的集體反對。先是英國的醫學權威，再是美國的疫苗專家，都紛紛擔保MMR疫苗的安全性。世界衛生組織也發表官方聲明，對「MMR疫苗引起自閉症」的建議感到十分震驚。
但問題是主流醫學短時間內缺乏令人信服的反駁。確定性需要數據，收集數據需要時間。在此之前，除了韋克菲爾德以外，沒有人專門研究自閉症和MMR是否有關聯。換句話說，專家們能提出的最好的支持MMR疫苗安全性的證據是沒有證據表明它不安全。然而這並沒有回答家長們的問題: MMR不會引起自閉症的證據在哪裡？
但隨著時間的推移，反駁韋克菲爾德的證據開始陸續出現了。
1999年6月，《柳葉刀》雜誌發表了由皇家自由醫院的布倫特·泰勒（Brent Tayler）教授領導的流行病學調查。他的研究小組檢查了近五百名被診斷為自閉症的兒童的疫苗接種記錄。這些記錄跨越數年，正好涵蓋英國引進MMR前後幾年。如果存在因果關係，那麼在引進MMR疫苗後，自閉症的發生率會突然上升。但泰勒團隊並沒有發現這種變化。
到2006年，全世界已經發表了12篇流行病學調查，來自美國、日本、芬蘭、英國、丹麥等國家。每篇報告的結論都是，沒有發現MMR和自閉症的關聯。
另外一些科研人員試圖重複韋克菲爾德論文中麻疹病毒在兒童的腸道中繁殖的結果。他們都沒有成功。
最終把韋克菲爾德推下神壇的是英國的一名記者。
5 一名英國記者的偵探工作
1) 一個母親說，她發現孩子最初的自閉症癥狀是在注射MMR幾個月之後。而論文中把時間差改成14天。
2) 幾個孩子的父母選擇在皇家自由醫院治療孩子的腸道問題並非偶然。在此之前，他們都諮詢了一位人身傷害律師。該律師在90年代末正籌劃對MMR製造商啟動產品責任訴訟。是那名律師指導幾個家庭，要求他們的家庭醫生把他們轉介給韋克菲爾德。然而，韋克菲爾德的《柳葉刀》論文將所有家庭都描述為自己主動來上門求醫的。
3) 韋克菲爾德和律師此前已經就疫苗和自閉症之間建立因果關係的可能性進行了討論，以便為訴訟案提供足夠的證據。
4) 在律師的幫助下，韋克菲爾德獲得了大約44萬英鎊的資助來完成一項試點研究。這項研究就是那篇《柳葉刀》論文。此外，在論文正式發表之前，韋克菲爾德就已經將《柳葉刀》研究的結果發給律師團隊。
5) 韋克菲爾德在發表文章之前已經申請了一種新型麻疹疫苗的專利。該疫苗可能會吸引那些避免MMR的父母。也就是說，韋克菲爾德有可能從公眾對MMR疫苗的恐懼中直接獲益。
6) 韋克菲爾德還在實驗數據中造假。文中的一個作者負責從12名兒童身上的提取的組織中尋找麻疹病毒基因，但每次結果都是陰性。韋克菲爾德在最後論文中刻意隱瞞了這些數據。
韋克菲爾德的論文彙集了多種學術上的不端：利益衝突、不實描述、選擇性的報道數據、先下結論再製造證據……該論文的作者中有10名覺得臉上無光, 宣稱他們對這一切毫不知情，並把自己從作者的名單中撤下來。學術界、醫學界和媒體對韋克菲爾德的欺詐行為已經定性，但對這一行為的糾錯卻姍姍來遲。
2010年1月28日，在經過３年的調查和考慮後，英國醫學委員會（General Medical Council）的五人小組維持對韋克菲爾德的三十幾項指控。該判決多次用「不誠實」，「不負責任」，「不道德」和「誤導」等字眼來描述韋克菲爾德的行為。同年5月，韋克菲爾德的醫學執照被正式撤銷。在執照被吊銷之前，韋克菲爾德一直在美國得克薩斯州的奧斯汀市的一家診所為自閉症兒童提供各種"治療"方法。
2010年2月，《柳葉刀》終於對1998年的那篇論文實行完全撤稿。在撤回時，該論文的累積引用數為2830次。
6 難以消除的影響
韋克菲爾德製造的學術欺詐經歷12年才得以糾正，但其影響還在延續著。反疫苗運動還有其它歷史原因，但韋克菲爾德釀造的恐慌無疑是火上澆油。
在韋克菲爾德的醜聞被曝光後，很多人依然堅定地支持他——「也許他確實犯了幾個錯誤，但他的結論還是正確的！」對於韋克菲爾德從那篇論文得到的經濟利益，一位自閉症兒童的母親為他辯解說，「他不是一個會計。他是一個醫生。」
但越來越多的自閉症父母開始摒棄了「疫苗引起自閉症」這一觀點。他們為在過去十幾年社會、政府為了尋找或確認二者之間根本不存在的關聯而投入的大量時間、資源而感到痛惜。如果不走這段彎路，自閉症科研也許會取得更多的成果，治療自閉症的新手段、新技術也許會湧現出來。
韋克菲爾德的理論仍然繼續幫助撕裂歐美的大眾。大眾的一方是反疫苗派，認為疫苗弊大於利，並拒絕讓自己的孩子接種疫苗。這一方包括影響力非常大的一些社會名流：Oprah Winfrey, Larry King, Bill Maher, Don Imus, Jim Carrey……
另一方認為反疫苗派的觀點和決定直接威脅整個社區，降低了集體免疫力，是不負責任的行為。在支持疫苗的一派中，出現了一個越來越強的聲音。他們是一些由於種種原因造成免疫力弱的孩子的家長。集體免疫力的坍塌會給他們的孩子帶來更大的威脅。
於此同時，在美國，曾被根除的流行病又重新爆發的趨勢愈演愈烈。近年來爆發的傳染病不僅僅局限於麻疹。
2004和2005年，美國百日咳的病例突然增加了兩倍，達到2.5萬多人。加利福尼亞州受災最為嚴重。2010年加州百日咳達到9000個病例，是1947年以來的最高記錄。10名嬰兒由於染上百日咳而死亡。
在2009-2010期間，僅紐約市地區就記錄了3500多例腮腺炎。
要想阻止像麻疹那樣傳染性強的疾病蔓延，一個社區人口要至少保持95%的有效保護率。這個有效保護率不等同於接種覆蓋率，一般要少幾個百分點。二者的差距主要來自兩個部分：疫苗差異和個體差異。第一，不是每支疫苗都一樣。即使沒有質量問題，也不能保證每支疫苗都有相同的效價。如果在生產、質檢或監控等環節出現了漏洞，甚至像這次長生事件這樣出現欺詐行為，這一部分造成的差距就深不可測。第二，同樣的疫苗在不同人的身上起到的保護作用會有差異性。少數人接種了合格疫苗後，由於個體差異，並不能產生儲備抗體和記憶細胞，也就不能產生加強的定向免疫力。也就是說，假設疫苗質量沒問題，要想達到95%的有效免疫率，最好瞄準100%的接種率。
如果有效保護率低於目標，不但會大幅降低集體免疫力，增大傳染病爆發的風險，而且一旦爆發後，病毒更有機會突變，有可能危及到已經接種的人群。有效保護率按算術級數下降會導致爆發風險按幾何級數增長。
很多專家認為疫苗的發明和廣泛使用是醫學科學帶來的最好成果，沒有之一。同時我們也應該看到，由大眾、廠家、醫生、政府和媒體構成的疫苗體系是一個非常脆弱的生態系統。任何一個因素或事件都有可能對這個生態系統造成難以修復的損害：一篇論文的發表、一個電影的播放、一個理論的傳播、一樁訴訟案的判決、不良廠家的行為、疫苗的副作用和小概率毒性、無辜孩子受到的傷害……
疫苗是人類預防病毒、細菌流行病的最好武器。我們絕不能讓這個武器失效。每個人都責無旁貸。
本文經授權轉載自微信公眾號：禮來亞洲資本
參考資料：
1. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, Berelowitz M, Dhillon AP, Thomson MA, Harvey P et al: Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998, 351(9103):637-641.
2. MMWR C: Outbreak of Measles --- California, December 2014 - February 2015. In. Edited by CDC: CDC; 2015
3. News B: Wirral: MMR Plea After 22 Cases in Measles Outbreak. BBC News 2018.
4. MMWR C: Outbreak of Measles --- San Diego, California, January--February 2008. In. Edited by CDC: CDC; 2008.
5. Donvan JZ, Caren: In a Different Key: Broadway Books; 2016.
6. Offit PA: Deadly Choices: How the Anti-Vaccine Movement Threatens Us All: Basic Books; 2010.
製版編輯 | 黃玉瑩
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