202、【轉載】什麼是類器官？近年來類器官領域重要研究進展！

202、【轉載】什麼是類器官？近年來類器官領域重要研究進展！

來自專欄前沿科技的道德哲學反思

什麼是類器官？解讀近年來類器官領域重要研究進展！

2018年04月30日 11:40生物谷

經過多年的研究，如今科學家們可以從病人體內取出一些細胞，放在培養皿中，培養出所謂的「類器官」，而類器官就是一種三維的微器官，與來源組織和器官高度相似，這一切都可以在實驗室中完成。類器官可以說是神奇的「多面手」，它能夠讓我們更好地理解生物發育，同時幫助我們治癒疾病。有了類器官，研究人員可以深入觀察人體的變化、檢驗藥物的功能以及發展實驗室層面的再生治療法。

本文中，小編整理了近年來科學家們在類器官領域的重要研究進展，分享給大家！

【1】Cell：構建出膀胱癌患者特異性的類器官，有助指導治療

doi：10.1016/j.cell.2018.03.017

膀胱癌是美國第五大常見的癌症，但它是人們最不了解的疾病之一，這因為很少有動物模型能夠反映這種疾病的生物學特徵。

在精準醫學時代，對單個患者腫瘤的分子分析（molecular profiling）被用於鑒定這個患者體內的癌症驅動基因突變。這種知識可能有助醫生選擇最好的藥物來抵抗癌症，但是這種分析並不總是能夠預測患者對特定療法作出的反應。

類器官（organoid）的最大優勢在於它們本質上是患者腫瘤的化身。它們能夠長到直徑大約1mm，在外形上類似於患者腫瘤，而且具有很多相同的分子和遺傳特徵。重要的是，隨著時間的推移，它們會產生遺傳變化，這一現象被稱作克隆進化（clonal evolution）。克隆進化是腫瘤進展和耐藥性的一個主要的促進因素。

但是構建任何一種類型的類器官面臨的最大挑戰是確定讓患者腫瘤細胞在培養皿中形成微小的腫瘤類器官所需的營養物、生長因子和組織培養技術。對不同的癌症類型而言，這些確切的條件存在著很大的差異。

【2】Biomaterials：科學家成功開發出重建肝癌的類器官 有望進行快速準確的癌症藥物篩選

doi：10.1016/j.biomaterials.2017.12.026

肝癌是全球引發癌症患者死亡的主要原因之一，目前缺少經過批准的療法；開發有效治療肝癌藥物的主要挑戰就是當前的腫瘤模型並不能準確反映出人類機體腫瘤及腫瘤周圍環境的特性，這常常就會使得很多潛在的藥物在臨床檢測中失效；為了更加準確地模仿這些特性，研究人員開發出了名為人源性腫瘤異種移植物（PDX）的肝癌模型，儘管這些模型能夠提供人類機體中有效潛在癌症藥物如何發揮作用的具體信息，但這些藥物比較昂貴，而且開發過程比較耗時，在培養基中培養這些PDX癌症細胞用於藥物篩選的花費也較高，目前研究人員對這些細胞的嘗試往往並不能夠反映3-D腫瘤的結構以及腫瘤微環境的情況。

近日，一項刊登在國際雜誌Biomaterials上的研究報告中，來自新加坡A*STAR研究所的科學家們就通過研究設計出了一種新方法來生長PDX肝癌細胞用於藥物篩選和檢測；這種方法主要包括在由植物性多孔水凝膠製造的合成型3-D支架上生長細胞，隨後研究人員利用優化的生化和機械特性對海綿支架進行工程化設計，來幫助肝癌細胞維持合適的形狀和功能，並使其生長地像類器官一樣。

【3】小小類器官 承載移植夢

經過近 10 年的快速發展，科學家們已經能在實驗室利用細胞培育、分化、自組裝成各種類似人體組織的 3D 結構，製造出肝臟、胰臟、胃、心臟、腎臟甚至乳腺等在內的各種類器官。英國著名學術期刊《發育》雜誌 3 月刊以專版形式，對類器官研究領域進行了全面回顧。

《科學》雜誌網站報道稱，這些實驗室類器官並不是各種細胞毫無規則地聚集，而是已經擁有類似真實器官的複雜結構，比如在顯微鏡下能觀察到腎臟上的微細血管、大腦皮層或腸道內的褶皺。

但這些類器官真的就是真實器官的「縮小版」嗎？它們能用來在體外模擬疾病、測試新葯並最終作為替代器官進行人體移植嗎？

這些由大量細胞簇聚而成的類器官，雖然在很多方面能模擬真實器官內部結構，但某些與真實器官功能和發育緊密相關的結構特性至今還無法擁有，如缺乏血管系統，這是人體器官生長發育中獲取能量的重要結構。因此，目前為止，類器官還不能稱為真實器官的「縮小版」，仍然是微型和簡單的器官模型。

【4】Cell Stem Cell：操縱PTEN基因培養出具有表面褶皺的大腦類器官

doi：10.1016/j.stem.2016.11.017

人類大腦如此獨特的一個方面在於大腦皮層的尺寸和結構。但是，是什麼促進人類大腦皮層---可能是我們具有獨特的智力能力的基礎---生長？

在一項新的研究中，來自美國懷特海德研究所的研究人員對一種似乎調節著人類大腦皮層生長、結構和組裝的特定基因通路獲得新的認識。他們也證實三維人類大腦類器官---微型的實驗室培養的特定大腦結構版本---能夠有效地為人大腦發育的分子過程、細胞過程和結構過程構建模型。他們給出一種鑒定受到寨卡病毒影響的細胞的新途徑。相關研究結果於2016年12月29日在線發表在Cell Stem Cell期刊上，論文標題為「Induction of Expansion and Folding in Human Cerebral Organoids」。

論文共同第一作者、懷特海德研究所博士後研究員Yun Li說，「我們發現增加的神經祖細胞（neural progenitor cell， NPC）增殖促進人大腦類器官中的皮層組織擴大和皮層褶皺。再者，我們確定剔除PTEN基因允許NPC細胞中生長因子信號增加，從而釋放它的生長潛力和促進增殖。」

【5】Nature：利用一種新的水凝膠在體外培養類器官

doi：10.1038/nature20168

在一項新的研究中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院（EPFL）的研究人員開發出一種培養微型化身體器官的水凝膠，所培養出的微型化身體器官能夠用於臨床診斷和藥物開發之中。

類器官（organoid）是能夠在實驗室中利用人的幹細胞培養出的微型器官。它們能夠被用來構建疾病模型，而且在未來可能被用來測試藥物或者甚至替換病人體內受損的組織。但是當前的類器官在一種標準化的可控方法中非常難以培養，其中這種方法是設計和使用它們的關鍵。如今，EPFL研究人員通過開發出一種正在申請專利的「水凝膠」而解決了這個問題，其中這種水凝膠提供一種完全可控的和可調整的方法來培養類器官。這一突破性發現於2016年11月16日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Designer matrices for intestinal stem cell and organoid culture」。

培養類器官是利用幹細胞---它們能夠分化為人體中任何一種細胞類型的未成熟細胞，而且在組織功能和再生中發揮著關鍵作用---開展的。為了培養一種類器官，這些幹細胞在三維水凝膠---含有促進幹細胞更新和分化的生物分子混合物---內部進行培養。

【6】科學家實驗室培育出數百個微型人類大腦：迷你「類器官」

據國外媒體報道，我們為什麼是右撇子或左撇子？我們為什麼會出現自閉症？人類大腦至今仍有很多未解之謎。有些問題可以通過研究其它動物的大腦來解決，比如老鼠等。但有些獨特的問題只有人類大腦才會遇到，這種方法便束手無策了。

最近研究人員在實驗室中培植出了數百個微型人類大腦，試圖利用它們來研究自閉症和精神分裂症等精神障礙。而他們培植這些大腦的方法可以說簡單得令人驚訝。這些迷你大腦是利用細胞培育出來的，該研究團隊使用的是皮膚細胞，但其實各種類型的細胞都可以。

瑪德琳·蘭卡斯特（Madeline Lancaster）是劍橋醫學研究理事會分子醫學實驗室的一名工作人員，她便是參與這項研究的科學家之一。「這些大腦的生長方式和在胚胎中一模一樣。」蘭卡斯特醫生說道。

科學家先利用蛋白質，將這些細胞轉化為幹細胞，隨著它們不斷生長，腦細胞就會漸漸分化出來。接著，研究人員會中斷提供給細胞的養分，而出於某種未知的原因，腦細胞似乎是這些細胞中最有活力的，因此存活了下來。研究人員再把這些腦細胞放到一種特製的凝膠中，然後放入孵化器中進行培養。

【7】Nature：實驗室中的類器官——「腎」

doi：10.1038/nature15695

刊登在國際雜誌Nature上的一篇研究報告中，來自澳大利亞和荷蘭的科學家們通過研究表示，他們在實驗室中成功利用幹細胞培養出了具有初步生長狀態的人類腎臟組織，而這一過程通向在實驗室中開發全功能性的移植器官又進了一步。

研究者表示，這種組織並不是一種有活力的組織，但可以用於其它用途，比如在藥物毒性試驗中用來替代動物模型。研究者在文章中利用誘導多能幹細胞(ips)製造出了腎臟樣的結構。目前由於嚴重缺少捐獻的器官來移植事故或疾病受損的患者器官，因此長期以來利用幹細胞來製造人類器官一直是科學界的一大研究障礙。

科學家們需要誘導幹細胞使其分化組裝成為腎臟、肝臟和肺部細胞，隨後這些細胞就會形成具有複雜解剖學結構的真實器官進而在受體患者中發揮作用。而在這項最新研究中，研究人員就設法將誘導多能幹細胞轉化成了兩種不同類型的成體細胞。研究者Davies說道，這種培養產物並不是腎臟，而只是一種類器官，當然作為臨床使用的有用的移植器官還需要很漫長的一段路。

【8】Cell：首個癌症類器官生物銀行

研究人員利用由癌症患者腫瘤衍生出的三維（3D）類器官，接近複製出了原發腫瘤的一些關鍵特性。這些「類器官」培養物適用於大規模的藥物篩查來檢測與藥物敏感性相關的一些遺傳改變，為採用個體化治療改善癌症患者的臨床結局鋪平了道路。他們將這項研究發表在5月7日的《細胞》（Cell）雜誌上。

直到現在，人們還主要是利用培養皿中的二維細胞系或是在小鼠模型中開展抗癌藥物篩查。比細胞系更加近似人類腫瘤，且比小鼠模型更節省時間和資源，類器官為研究人員提供了現有方法之間的一個折中策略。

論文的第一作者，維康基金會桑格研究所的Hayley Francies博士說：「每個腫瘤都是不同的，即便它們出現在同一器官中。它們各自由攜帶不同突變的細胞混合物構成，這些突變決定了治療是否能有效地發揮作用。令我們感到高興的是，類器官可以複製出患者腫瘤的一些特徵。這為我們提供了更真實的環境來測試新的和現有的藥物，以及探討聯合療法。」

【9】Cell：華人學者首次培育出前列腺癌類器官

doi：10.1016/j.cell.2014.08.016

由紀念斯隆凱特林癌症中心領導的一項研究，第一次證實了可以在實驗室培育出源自人類前列腺腫瘤的類器官（Organoids），為研究人員提供了一個令人興奮的新工具來測試癌症藥物和個體化的癌症療法。研究結果發表在《細胞》（Cell）雜誌上。

研究人員稱利用來自於轉移性前列腺癌患者的活組織樣本，他們成功地培育出了6個前列腺癌類器官，而第7個類器官來自於一名患者的循環腫瘤細胞。類器官是一種由聚集在一起的細胞構成的三維結構，其空間組織結構與器官相似。

這些前列腺癌類器官的組織結構與它們起源的轉移灶樣本高度相似。測序轉移灶樣本和匹配的類器官顯示，每個類器官與它們起源的患者癌症基因完全一致。

紀念斯隆凱特琳癌症中心的陳宇（Yu Chen，音譯）博士說：「鑒別出一些分子標記物來指明一種藥物是否會起作用，或是一種藥物停止作用的原因，對於癌症精確治療至為重要。但我們只有有限的能力對一些藥物展開測試，尤其是在前列腺癌狀況下，研究人員只能獲得少數的前列腺癌細胞系。」

【10】類器官個性化蛋白組揭示結直腸癌的特徵

doi：10.1016/j.celrep.2016.12.016

荷蘭烏得勒支大學Shabaz Mohammed和Albert J.R. Heck研究團隊，最近在國際知名期刊Cell Reports上發表的文章，通過對人類健康和結直腸癌腫瘤的類器官進行定量蛋白組學和轉錄組學研究，發現每個病人在蛋白組水平上均具有獨特的類器官特徵，表明個性化的病人類器官蛋白組表達譜可有助於病人的診斷和精準治療。景傑生物作為全球蛋白質及蛋白質修飾的領跑者，可以為您提供從組學篩選到抗體定製的全套方案，為您的科研助一臂之力。

疾病在分子水平上非常複雜，而且與個體的身體狀況緊密相關，這就使得通過精準治療來優化臨床治療效果變得更加重要。最近發展起來的類器官技術可在三維的體外培養系統中模擬個體組織體內的特徵。為了研究健康的和腫瘤的結直腸組織蛋白水平的變化情況，Shabaz Mohammed和Albert J.R. Heck研究團隊選取7個病人的結腸腫瘤和其附近的健康結腸用於類器官的製備，並利用質譜對類器官的蛋白組進行了分析。在每對（腫瘤-健康）類器官中，鑒定了約7600個蛋白，其中6340個蛋白能夠被定量。（生物谷http://Bioon.com）

引自：什麼是類器官？解讀近年來類器官領域重要研究進展！

（2018.7.24）

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