一個誠實的錯誤：《新英格蘭醫學》首次撤稿重刊調查

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?地中海飲食被認為是一種健康的飲食模式，主要是以攝入橄欖油、水果、堅果、蔬菜和穀物為特點，同時適量攝入魚肉和禽肉，較少攝入奶製品、紅肉、加工肉製品、甜食，並隨餐適量飲用紅酒。圖源：http://www.fruitsandveggiesmorematters.org/

撰文 | 陳曉雪

責編 | 李曉明

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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說到撤稿，你會聯想到什麼？圖片造假？操縱數據？當然，除卻諸多學術不端的情形，這也可能是一個誠實的錯誤。

去年6月，英國的一位麻醉師在對5087個臨床試驗進行抽樣分析後，報告大概2%的臨床試驗隨機化存在問題，其中包括國際學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》（New England Medical Magazine，NEJM）2013年發表的一篇論文。這篇論文報告地中海飲食輔以特級初榨橄欖油或堅果可以直接預防心臟病、中風和其他心血管問題。

一年之後，《新英格蘭醫學雜誌》決定撤掉這篇論文，撤稿的原因是研究的隨機化過程與研究方案發生了偏離。與此同時，該期刊發表了論文作者更正後關於此項研究的新報告。

值得注意的是，在剔除隨機化出現問題的兩個研究中心的數據後，新的分析結果依然支持原文的結論。不過，試驗的性質從隨機化研究變成了觀察性隊列研究，也就是說，原來嚴格的因果關係換成了表述較為寬鬆的相關性研究。

「這次撤稿後重新發表，是歷史上頭一次。」《新英格蘭醫學雜誌》副主編、《NEJM醫學前沿》執行主編肖瑞平說。她表示，作者在試驗操作中出現了技術問題，但並無科研倫理問題。考慮到這一臨床試驗無論是從科學上還是醫學上均意義重大，因此雜誌允許作者重新分析數據並發表。

2003年開始，西班牙醫生Ramón Estruch和Miguel A. Martínez-González領導了一項平行組、多中心隨機試驗PREDIMED（意為「論地中海飲食的預防作用」）。

地中海飲食被廣泛認為是一種健康的飲食模式，流行於希臘、義大利南部地區，主要是以攝入橄欖油、水果、堅果、蔬菜和穀物為特點，同時適量攝入魚肉和禽肉，較少攝入奶製品、紅肉、加工肉製品、甜食，並隨餐適量飲用紅酒。多項研究發現，地中海飲食有利於體重控制，甚至更可能預防冠心病的發生。

但是，是否可以通過採用地中海飲食來預防心血管疾病的發生？或者說，地中海飲食能否作為心血管疾病的一級預防措施？答案是，目前還缺乏這樣的直接證據。

在臨床研究中，隨機化是很重要的一部分，其產生的結果很多時候能夠代表因果關係。

「論地中海飲食的預防作用」項目研究的目的，就是希望通過隨機試驗來評價在有心血管疾病高危風險人群中採用地中海飲食模式對心血管疾病的影響。

該試驗通過11個招募網點、169個診所，招募到7447名符合條件的受試者，他們被隨機分為三個小組：一組是地中海飲食輔以特級初榨橄欖油，第二組是地中海飲食輔以混合堅果，第三組低脂飲食作為對照組。

經過4.8年的隨訪，研究人員發現，堅持地中海飲食模式輔以特級初榨橄欖油，以及堅持地中海飲食模式輔以堅果，發生心臟病、中風或因心血管疾病引發的死亡的可能性，分別比低脂飲食模式低了30%和28%。也就是說，地中海飲食模式導致了心血管疾病發病率的下降。

2013年，《新英格蘭醫學雜誌》刊發了這一結果，論文標題為「地中海飲食對於心血管疾病的一級預防」。谷歌學術的數據顯示，這一文章在今年6月初已被引用超過3300次。

然而，一個麻醉師的發現讓論文作者和期刊開始重新審視這一研究。

2017年6月4日，英國麻醉師John Carlisle在Anaesthesia雜誌發表了5087個隨機化對照試驗的抽樣分析，發現《新英格蘭醫學雜誌》有11個試驗的基線變數分布似乎與隨機化不一致。這意味著，研究的隨機化可能出現了問題。

在讀到Carlisle的論文後，Martínez-Gonzále主動與《新英格蘭醫學雜誌》的編輯聯繫，並開始對研究中的隨機化程序進行徹底審核。

與此同時，《新英格蘭醫學雜誌》也成立了一個專門委員會，邀請第三方的統計專家對這11篇文章進行核對、分析。「絕大部分的結果都沒有問題，只有一篇文章，統計專家發現治療組和對照組的基線之間有偏差，可能真的有問題，至少沒那麼隨機。」肖瑞平告訴《知識分子》。這篇文章指的就是「論地中海飲食的預防作用」試驗在2013年的結果。

經過將近半年的調查，試驗過程中的一些問題浮出水面。

在參與該試驗的一個研究中心D，有467名參與者被分配了同樣的飲食模式，而另外有425名參與者未參與該研究中心隨機化分組，而是與他們各自已經參與試驗的家屬的飲食模式一樣。雖說這樣做是為了方便來自同一個家庭的參與者，但是不符合試驗的隨機化要求。

這樣一來，總計大概有12%的參與者的隨機化偏離了原來的方案。

與此同時，還有一個研究中心B，參與者實際的隨機化結果與按照隨機化分配預期的結果存在極大的差異，原因未知。

「一旦說是隨機，就必須要按隨機的統計學要求來。」肖瑞平說，「這樣的統計結果不是絕對的一個隨機，我們不能overclaim（過度評價）這種科學證據。」

2017年12月底，當所有的問題水落石出，「論地中海飲食的預防作用」試驗的作者們表示願意撤稿，並重新分析數據。

結果顯示，與低脂飲食組相比，地中海飲食輔以特級初榨橄欖油組人群發生心臟病、中風和心血管疾病的概率低了31%，而地中海飲食加堅果組低了28%。也就是說，新的分析結論與最初報道的結果相似。在進一步的敏感性分析中，排除研究中心D和研究中心B的所有參與者，以及家庭中的第二個參與者的全部數據，結果依然沒有明顯改變。

地中海飲食實驗組和對照組的敏感性分析。即使排除研究中心D和研究中心B的所有參與者，以及家庭中的第二個參與者的全部數據，結果依然沒有明顯改變。

「這不是臨床上的問題，只是統計上的問題。（兩次分析）得出的信息是相同的，結論是一致的。」 「論地中海飲食的預防作用」試驗的領導者、西班牙納瓦拉大學的Martínez-Gonzále告訴《知識分子》。

為了確保結果的準確，Martínez-Gonzále把試驗的原始數據還分享給了哈佛大學生物統計學與流行病學教授Miguel A. Hernán和西班牙納瓦拉大學的Alfredo Gea。他們二人都沒有參與該試驗，但分別獨立地復現了同樣的分析結果。Martínez-Gonzále告訴《知識分子》，「他們也願意成為新論文的作者，將自己的名字放在那裡，為我們的結果背書。」

隨後，Martínez-Gonzále和同事向《新英格蘭醫學雜誌》提交了重新分析的所有步驟。

「鑒於主要結論沒有變化（結論還站得住腳），而且膳食類臨床試驗很難做，總體上這個研究十分重要，我們決定允許作者撤稿後重新發表。」肖瑞平說。

2018年6月13日，《新英格蘭醫學雜誌》刊發了Martínez-Gonzále和同事發來的撤稿請求。8天之後，這篇論文被撤銷。與此同時，新的關於地中海飲食的預防作用試驗的分析結果在《新英格蘭醫學雜誌》刊發。

「隨機化是將臨床干預參與者進行組間分配的重要原則，目的是降低混雜因素對今後結果的影響，同時排除主觀安排帶來的偏差，『論地中海飲食的預防作用』這次撤稿和重發是因為在兩個研究中心的隨機化不充分。」中國科學院上海營養與健康研究院研究員宗耕向《知識分子》評論道。

「從重新分析的結果上看，剔除這兩個點的實驗數據並沒有顯著地影響主要發現。同時，大量其它的研究證據也支持地中海飲食能夠降低心血管疾病風險。不應該因為此次事件就否定地中海飲食。」宗耕說。

「一個好的科學研究，不僅要有良好的科研設計，還需要嚴格地執行科研設計和確保課題實施中的質量控制。」北京大學醫學部公共衛生學院李立明和秦晨曦在為《NEJM醫學前沿》撰寫的述評文章寫道。

宗耕也表示，人群研究的投入高、周期長，一個疏漏都可能影響今後多年的工作開展，而前瞻性研究的跨度可以達到幾十年，甚至跨越幾代人。「所以這件事情還是提醒我們在流行病學研究的設計和執行階段應該多下功夫，做到萬無一失。」

肖瑞平在回顧歷時半年的調查時談到，Martínez-Gonzále和同事展現出來的開放和誠實令《新英格蘭醫學雜誌》印象深刻。

「他們很坦誠，把所有的原始數據都拿出來。」肖瑞平說，「我們經過了三番五次的調研、調查，實地訪問, 認為他們還是很誠實的，只是（執行中的）技術問題。如果把實驗的性質重新定義，從隨機臨床試驗變成了一個觀察性試驗，這個在觀察性試驗中肯定還是質量很高的。」

李立明和秦晨曦也表示，科學家在科研道路上，不僅要始終堅守誠信、不斷鑽研和追求盡善盡美，「還要敢於正視科研過程中出現的問題，及時改進，不斷完善，確保科學共同體的自凈過程，不忘科學研究的初心」。

針對這次撤稿重發，《浙江大學學報》英文版總編張月紅高度稱讚《新英格蘭醫學雜誌》的做法，認為這一做法新穎並凸顯了科學的價值。

她解釋說，本著科學的「透明與可重複性」己被共同體高度認同的今天，《新英格蘭醫學雜誌》的處理與作者主動接受問題撤稿並反覆試驗，精確到地中海飲食用特級初榨橄欖油與堅果的補充的確可以得出2013年文章的結論，重新提交並再次發表，承認初期隨機程序的不規範，整個過程很有說服力。

「科學的價值在於有價值，可使用性。如果與此相悖，無論是客觀與主觀，均不為科學所求之。」張月紅說。她同時指出，這件事也醒示我們思考，有多少論文是經過「美化」的，是否該主動要求「撤稿」？讓科學產出回歸璞真？

李娟對本文亦有貢獻。

註：《NEJM醫學前沿》對《新英格蘭醫學雜誌》2013和2018年發表的這兩篇文章有全文翻譯，並且同期發表了「撤稿和重發」聲明。相關鏈接：http://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYoa1800389

參考文獻：

1. Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet supplemented with extra-virgin olive oil or nuts. N Engl J Med 2018;378: e34(1)-e34(14). DOI: 10.1056/NEJMc1806491

2. Carlisle JB. Data fabrication and other reasons for non-random sampling in 5087 randomised, controlled trials in anaesthetic and general medical journals. Anaesthesia 2017;72:944-52.

製版編輯 | 黃玉瑩

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