幹細胞治療技術難點解析及市場分析

導言

近年來，全球範圍內細胞治療技術和產業化快速發展，國家級主管部門出台多項扶持政策，幹細胞產業迎來全面騰飛。隨著幹細胞臨床應用的需求不斷擴大，低效、複雜的幹細胞擴增技術，限制了產業化應用的規模。一種創新性的解決方案——可溶性微載體，解決了幹細胞擴增和收集的難題，翻開了幹細胞產業化的新篇章。

幹細胞在疾病治療、組織修復、抗衰美容等多領域具有極大的發展潛力和臨床應用價值，近年來已成為生命科學領域的重要方向之一，受到全球範圍的廣泛關注。

幹細胞基礎研究背景

幹細胞是一類具有自我複製能力的多潛能細胞。在一定條件下，它可以分化成多種功能細胞。

圖1 幹細胞來源

根據幹細胞所處的發育階段分為胚胎幹細胞和成體幹細胞；根據幹細胞的分化潛能可分為全能幹細胞、多能幹細胞和單能幹細胞。

圖2 幹細胞分類

幹細胞是一種未充分分化，尚不成熟的細胞，具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，被醫學界稱為"萬用細胞"。幹細胞每一項重大研究進展都將給人類帶來不可估量的收益 。美國《科學》雜誌於1999年將幹細胞研究列為世界十大科學成就的第一，排在人類基因組測序和克隆技術之前。2008年，誘導性多能幹細胞研究分別被《自然》和《科學》雜誌評為第一和第二位的重大科學進展。2007年和2012年的諾貝爾生理或醫學獎都頒給了有可能讓人類長生不老的幹細胞研究。Vincent Giampapa博士也以幹細胞領域的研究被提名2014年諾貝爾獎。

在人們健康意識逐漸強烈的時代背景下，隨著關鍵技術的不斷突破，幹細胞的研究將為臨床醫學提供更為廣闊的應用前景。

幹細胞產業應用範圍

幹細胞技術最顯著的作用就是能再造一種全新的、正常的甚至更年輕的細胞、組織或器官，用以治療多種傳統方法難以治癒的疾病。幹細胞在疾病治療、組織修復、抗衰美容等多方面極具發展潛力和臨床應用價值，成為生命科學領域的重要方向之一。

圖3 幹細胞技術臨床應用

幹細胞治療屬於一種細胞生物療法，對患者身體沒有明顯的影響。利用幹細胞具有的自我複製和分化的能力來修復體內的受損細胞，從而達到機體功能重建的目的。目前應用最成熟的是利用造血幹細胞移植進行造血和免疫系統的重建，同時隨著幹細胞基礎技術的快速發展，其它幹細胞應用如間充質幹細胞、心肌幹細胞、誘導性多能幹細胞等細胞替代治療的相關臨床研究也在陸續開展，在部分領域已經取得了突破性進展。

幹細胞產業技術難點

幹細胞的產業化發展由上游的幹細胞庫、中游的幹細胞增殖和研究以及下游的幹細胞治療三部分組成，形成一條很大的產業鏈。

圖4 幹細胞產業鏈

產業鏈上游是指幹細胞的採集和存儲業務，是目前最主要、最成熟的幹細胞領域的產業化項目。該產業鏈環節所需的技術要求不高，所以准入門檻不高，發展較成熟。

產業鏈中游是幹細胞增殖以及幹細胞製劑的新葯研發，是幹細胞產業鏈中最重要的一環。幹細胞原始數量都很有限，要達到臨床應用的細胞數量級，就必須經過體外的擴增培養。因此，幹細胞體外擴增培養技術是臨床應用技術的關鍵。

產業鏈下游是幹細胞治療和應用。作為一種正在研究探索中的新治療方法，幹細胞治療對於人體的安全性、有效性尚待進一步驗證，還需要更多的基礎研究工作來給予幹細胞的臨床治療提供支持，在探索中掌握幹細胞轉化及產業化規範發展的客觀規律並穩步推進。

從產業技術角度來看，幹細胞中游研發是下游臨床應用成功的關鍵，而其中幹細胞體外增殖又是中游幹細胞藥物研發的關鍵環節之一。數據顯示，一次成功的治療大約需要109個細胞，這就要求分離出來的幹細胞必須在短時間內經過有效的體外擴增獲得大量高質量的幹細胞，從而達到細胞治療效果。因此，幹細胞體外培養環境的選擇至關重要。傳統的二維平面擴增的幹細胞較難在短時間內得到足夠的細胞量，且過多傳代次數會造成幹細胞質量下降。三維微載體通過降低大規模生產中的固定成本（如場所、人力資源）和可變成本（如培養基消耗）實現了更高效的細胞生產。然而，大多數市售的微載體並不適用於細胞治療產品，需要下游工藝將微載體與消化下來的細胞分離，增加了生產過程的複雜性和成本；此外，細胞擴增後貼壁很牢時，很難有效地從微載體上解離下來，降低了細胞總產量和功能。

圖5 細胞收穫時，鈣離子交聯的果膠微載體在EDTA和果膠酶的作用下溶解

幹細胞產業政策

隨著幹細胞基本原理和相關技術的成熟和更新，以及監管政策的不斷轉暖，各國已紛紛加快乾細胞的臨床研究，列入國家科技的戰略必爭領域。據統計，全球約100多個重要的幹細胞研究中心，主要分布在歐美和亞太地區。

在國際幹細胞研究領域，美國一直保持著領先的地位，FDA至今批准數百個幹細胞臨床應用研究。歐洲和亞洲國家也紛紛加快乾細胞的研究，英國藥品與保健產品監管局早在2010年就已許可針對視網膜黃斑變性開展幹細胞人體治療試驗；以色列Pluristem公司最先宣布基於其人胎盤來源貼壁細胞專利技術的藥物PLX-PAD用於治療重度下肢缺血症，並分別在德國和美國開展了臨床試驗；韓國政府對幹細胞研究年度經費已從2011年的3300萬美元提高到2015年的9800萬美元；日本從2000年即啟動的「千年世紀工程」，將幹細胞工程作為四大重點之一；印度藥品管理局早先即批准了幹細胞產品的第一個臨床試驗，評估幹細胞產品能否使心肌梗塞和重症肢體缺血患者受益。

隨著國外幹細胞技術的不斷發展，我國相關政府部門也陸續出台了法律法規和指導原則，極大地促進了我國幹細胞產業的發展。我國政府先後成立了國家幹細胞工程技術研究中心、細胞產品國家工程研究中心、成體幹細胞開發應用國家地方聯合工程實驗室和人類幹細胞國家工程研究中心等機構開展幹細胞研究工作。同時，國家還批准了多家幹細胞庫及幹細胞產業基地，業務涉及幹細胞儲存、幹細胞技術研發及臨床應用等。另外，為了推動幹細胞技術的快速發展，國家財政給予大量資金支持，2017年6月1日，中國生物技術發展中心公布了「第三波」國家重點研發計劃2017年度擬立項項目，其中「幹細胞及轉化研究」重點專項共計擬立項達43項，國撥經費總計9.4億元，其中獲資助超過2000萬元的項目達27項。此外，國內還有數十家企業從事幹細胞產業相關研究。

中國對於幹細胞臨床應用的政策，2011年開始進入寒冬，從2015年開始對幹細胞技術開始變得寬鬆，先後出台了《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》和《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》兩大政策，2016年3月22日，原食葯監總局與原衛計委共同成立國家幹細胞臨床研究管理工作領導小組，旨在貫徹落實兩大規範。根據《幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》要求，幹細胞臨床研究機構實施備案制管理，截至目前共計114家備案機構可以開展幹細胞臨床研究。幹細胞臨床研究機構實施備案制，有利於規範幹細胞臨床研究工作，加速推動幹細胞臨床轉化應用。

2017年國家級主管部門及地方陸續頒布多項政策，連續投入經費推動我國幹細胞的發展。深圳、廣州、上海、北京等城市更是先後發布政策，加速推動幹細胞技術和產品的臨床應用和審批。2017年12月22日，原食葯監總局又頒布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，為我國幹細胞治療產品的上市審批指明了方向。多項政策紅利為我國幹細胞產業的發展提供了條件。

幹細胞市場現狀及獲批產品

隨著幹細胞治療技術的進步，幹細胞未來幾乎可以在人類所有重大疾病中發揮作用。據國際研究機構Transparency Market Research 及Market Research的數據顯示，2010年全球幹細胞產業市場規模達到了215億美元，2014年市場規模超過500億美元，預計2018年超千億美元。我國幹細胞產業發展相對滯後，但是近年來同樣發展迅速，2015年市場規模已經達到300億元左右。

目前，全球幹細胞行業蓬勃發展，全球已經有十餘款幹細胞產品獲批上市，分布於美國、歐洲、加拿大、澳大利亞、韓國、日本等地。美國國立衛生研究院（NIH）管理的臨床研究登記系統（http://clinicaltrials.gov）數據顯示，截至目前，全球登記的幹細胞臨床研究項目共計6551項，其中有2481項已經完成臨床試驗研究。未來5年全球範圍將有更多幹細胞藥物獲批上市。

表1 已獲批上市的幹細胞產品

表2 幹細胞產品臨床階段適應症分類

展望

2016年，美國發布了《2016-2045年新興科技趨勢報告》，對近700多項新興科技發展趨勢進行對比分析，最終確定了20項最值得關注的科技發展趨勢。作為最值得關注的技術之一，以再生醫學和幹細胞技術為代表的生命科學和生物技術有望成為人類科學下一個突破口。

目前，國際上幹細胞相關研究正在如火如荼的開展。圍繞幹細胞的研究除了細胞治療、組織器官移植修復、基因治療之外，正朝著藥物研發、毒性評估工具、發育生物學模型等領域轉變。未來，全球範圍將有更多的幹細胞藥物獲批上市，衝破傳統治療方法的局限性，造福人類。

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