寨卡病毒疫苗研究進展及障礙
來自專欄病毒學筆記
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本文為專欄中第三篇關於寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）的文章，第二篇關於ZIKV疫苗的文章。
Vigorous Cooler：潛在的威脅——寨卡病毒（Zika Virus）
Vigorous Cooler：寨卡候選疫苗在非人靈長類身上也顯示出全面保護效果
本文材料來自《柳葉刀·傳染病》Development of vaccines against Zika virus綜述。
寨卡病毒作為一種黃病毒，到底是像乙型腦炎病毒（日本腦炎病毒 JEV）一樣只有一個血清型，所以疫苗容易研製。還是跟臭名昭著的登革病毒（DENV）一樣存在不同的血清型，進而有可能招致抗體依賴的增強作用而引起嚴重後果。
Tips：抗體依賴的增強作用即ADE效應，預先感染一種血清型的DENV一般癥狀不嚴重，機體會產生有效的中和抗體和非中和性抗體，這些非中和性抗體會在下一次不同血清型的DENV感染時作為「特洛伊木馬」，協助病毒更容易進入帶有抗體Fc段受體的細胞（Mo、Mφ），產生更高的病毒滴度，進而造成嚴重癥狀，比如登革出血熱和登革休克綜合征。
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世衛組織2016年3月的一份報告顯示，目前已知有18種寨卡病毒疫苗正在開發中，但這些疫苗進展最快的也僅處在臨床前的早期研發中。這些候選疫苗的研發使用了各種技術和方法，包括滅活寨卡病毒、減毒寨卡病毒、表達寨卡病毒蛋白的活或滅活病毒重組載體（例如登革病毒，改良的安卡拉痘苗病毒，腺病毒，慢病毒，麻疹病毒等），表達寨卡病毒膜蛋白的病毒樣顆粒，重組蛋白疫苗，DNA質粒疫苗，mRNA疫苗，蛋白質納米顆粒結合物和基於短肽的疫苗等等。這些疫苗由製藥、疫苗公司，大學，政府機構，私人基金會和多學科合作組織研發和評價試。此外，幾家大型的疫苗公司正在評估他們現有的疫苗平台是否可以應用於針對性保護寨卡病毒的感染。
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這些研究期的疫苗至少在動物模型上顯示出了較好的保護效果。
- 但是對於應用於人群的ZIKV疫苗來說，ZKIV的最大危害在於在妊娠期可能誘導胎兒畸形，這是一種嚴重的公共為衛生問題。所以，最理想的疫苗應該在懷孕期間可以安全使用的非複製平台，比如全病毒滅活疫苗，選定病毒蛋白的亞單位疫苗，或是基於mRNA、DNA的疫苗。
- 如果交叉反應誘導的中和保護作用足夠，從安全形度考慮，應該選用與胎兒畸形無關的寨卡病毒株（比如非洲譜系的毒株）。
- 另外，針對不同人群，ZIKV感染造成的風險明顯不同，比如孕婦、健康男性（病毒可在精液中存在半年以上），免疫系統發育不成熟的嬰兒與兒童，健康成年人和老年人（免疫系統的衰老可能會造成格林 - 巴利綜合征[Guillain-Barré syndrome] 風險增加）。
- 再有就是，是不是有黃病毒感染暴露史？或者免疫缺陷個體（這部分人群也越來越多）？
所以，針對這些不同的人群，可能需要在針對寨卡病毒的疫苗上進行可適用於特定人群的種類並有針對性的對其進行優化。
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還有一個值得關注的問題是——疫苗評價的終點是什麼？
從疫苗的效能角度來看，需要確定最佳終點。
可選擇的終點包括臨床疾病顯著減少、疫苗接種者不產生病毒血症，或預防神經系統併發症或先天性寨卡病毒綜合征。迄今為止，臨床試驗中的候選疫苗顯示出在動物模型中觀察到的預防感染的功效終點。但在動物模型中測試的次要終點包括推定的免疫學保護相關性（即中和抗體滴度高於某個閾值）。將這些相關因素在大型隨機臨床試驗中保護作用的實際關聯起來將有助於疫苗的開發和功效測試。在沒有關於寨卡病毒的具體數據的情況下，來自其他黃病毒的免疫相關性也可能作為一個參考，特別是建立最初的動物模型。但其他黃病毒之間的保護相關性還沒有共識——比如登革熱預防中沒就被有普遍接受的保護因素。
所以，由於需要確定特定的保護終點是什麼——臨床疾病，亞臨床感染或先天性寨卡病毒綜合征，使得這種相關性變得比較複雜。
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最後一點需要考慮疫苗效果的病毒感染方式的差異——是蚊子叮咬傳播的，還是性傳播的（粘膜暴露），甚或是母體傳播感染的。
不同的感染模式可能需要不同類型的疫苗和不同的臨床終點或功效指標。
例如，亞臨床寨卡病毒感染仍然可能導致先天性寨卡病毒綜合征，因此需要考慮實施這些考慮因素的研究設計終點，包括寨卡病毒的亞臨床終點（血清學轉換，頻繁的血清學檢測以及能夠檢測出早期或者亞臨床感染狀態時的病毒血症【這時候病毒血症很短，或者血清病毒滴度低，檢測起來比較困難】）。
從監管的角度來看，疫苗可能更直接地為健康的兒童和成人免疫，以便在育齡期之前實施大規模疫苗接種策略。
儘管如此，由於懷孕期間寨卡病毒感染時相當大的發病率，孕婦和育齡婦女應該是疫苗開發和評估的首要對象。
這一群體中廣泛接受的疫苗研究倫理框架，早期妊娠免疫接種相關免疫應答的知識缺乏，在妊娠中使用疫苗相關的監管問題，以及缺乏對妊娠期疫苗評估結果的標準定義，使用風險與效益上實時安全評估方面的困難，特別是在其他地區與不良分娩結果相關的感染，以及在公共衛生資源不足的地區難以獲取這些數據——這些都導致獲得基線數據較為困難。
減毒活疫苗的設計對潛在懷孕婦女或免疫功能低下的個體施用時會產生嚴重問題，特別是在可能無法獲得早期妊娠的廉價和快速檢測的地理區域。在某些地理環境下，可能需要通過母親免疫接種和隨後的新生兒或嬰兒保護措施為未出生和新生兒提供被動保護。
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另外，關於疫苗的研發還有一些其他需要考慮的問題——
適合廣泛應用的低成本疫苗， 因為在欠發達國家大規模使用是全球有效應對的關鍵。
需要在公共衛生觀點上關注的其他問題包括——疫苗注射的便利性，對冷鏈的潛在需求，保護性免疫的多劑次，免疫反應的持續時間，以及免疫應答與保護作用相關性的確定，潛在的ADE效應（大部分是ZIKV流行區也是其他黃病毒的流行地區，所以對人群免疫接種導致的疾病需要區分是疫苗誘導的免疫和還是其他野生病毒誘導的免疫）。
Key challenges for Zika virus vaccination
?Antibody-mediated immune enhancement of dengue virus infection needs to be avoided?The vaccine should be able to elicit protective immunity, regardless of previous exposure to dengue virus?The vaccine needs to be safe for vulnerable populations, including pre-pubescent children, pregnant women, and men and women of childbearing age?Protective immunity should be transferred to the developing fetus and newborn child?Vaccination should not cause neurological side-effects, especially given the link between Zika virus and Guillain-Barré syndrome?To date, there is not an established correlate of protection
?The vaccine should protect healthy adults, young children, pregnant women, and unborn fetuses—who could all require a different level of immunity?Clinical efficacy is very difficult to assess when 80% of infections are asymptomatic
寨卡病毒疫苗接種的關鍵挑戰
?需要避免抗體介導的登革熱病毒感染免疫增強
?無論以前是否接觸過登革熱病毒，疫苗應該能夠引髮針對ZIKV的保護性免疫
?疫苗需要對高危人群安全，包括青春期前的兒童，孕婦以及育齡期的男性和女性
?應將保護性免疫力轉移給發育中的胎兒和新生兒
?疫苗接種不應引起神經系統副作用，尤其是考慮到寨卡病毒與格林巴利綜合征之間的聯繫
?迄今為止，還沒有建立應答效果與免疫保護的相關性
?疫苗應該保護健康的成年人，幼兒，孕婦和未出生的胎兒——這些都需要不同程度的免疫力
?當80％的感染無癥狀時，臨床功效是非常難以評估的
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