搶鮮看｜中國首個消化道微生態調節劑臨床應用共識

微生態調節劑能夠有效的調節各種原因引起的腸道微生態失調，已被廣大學者所認可，並且隨著人體微生態學研究的深入和發展，所研發生產的微生態調節劑的品種和應用也越來越廣泛。

來源：醫學界消化頻道

編輯：尼伯特

國外對微生態調節劑的研究起步較早，並制定出了有關微生態調節劑使用的規範化指南，但由於益生菌菌株、劑型和研究人群等因素國內外存在較大差異，因此，完全參照國外標準顯然不適用於我國患者。

為此，中華預防醫學會微生態學分會集學會30餘年在胃腸道微生態基礎及臨床應用研究之積累，組織微生態基礎研究專家、微生態製劑專家、微生態臨床應用專家經過多次論證，結合國內外相關文獻，首次制定中國消化道微生態調節劑臨床應用共識，以供廣大臨床醫師在選擇和應用微生態調節劑時參考。

什麼是腸道菌群失衡?

當機體受到年齡、環境、飲食、用藥等因素影響時,就會引起腸道微生態失衡,又稱為腸道菌群失衡(imbalance　of　gut　microbiota)，主要是指由於腸道菌群組成改變、細菌代謝活性變化或菌群在局部分布變化而引起的失衡狀態；表現為腸道菌群在種類、數量、比例、定位轉移(移位)和生物學特性上的變化。其主要臨床表現按照腸道微生態失衡的程度,可以分為三度：(1)一度失衡,也稱潛伏型微生態失衡,只能從細菌定量檢查上發現菌群組成有變化，臨床上無或僅有輕微表現,為可逆性改變,去除病因後可自然恢復。(2)二度失衡,又稱為局限微生態失衡,不可逆,在臨床上可有多種慢性疾病的表現,如慢性腸炎、慢性痢疾等.(3)三度失衡,也稱為菌群交替症或二重感染(superinfection),腸道的原籍菌大部分被抑制，而少數菌過度繁殖，臨床表現病情急且重,多發生在長期大量應用抗生素、免疫抑製劑、細胞毒性藥物、激素、射線後,或患者本身患有糖尿病、惡性腫瘤、肝硬化等疾病。

什麼是微生態調節劑?

微生態調節劑是在微生態學理論指導下所生產的一類能夠調節腸道微生態失衡，保持微生態平衡,提高宿主(人、動植物)健康水平或增進健康狀態的生理性活菌(微生物)製品.同時也包括這些菌體的代謝產物以及促進這些生理菌群生長繁殖的物質製品.微生態調節劑是一個內涵比較廣泛的術語,具體應包括活菌體、死菌體、菌體成分、代謝物及生長促進物質.目前國內外較為一致的意見是把微生態調節劑分成益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三部分。

國內有哪些合法的益生菌製劑?

在我國通過衛生部(現衛生計生委)批准應用於人體的益生菌主要有以下種類： (1)乳桿菌屬：德氏乳桿菌、短乳桿菌、纖維素乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、乾酪乳桿菌、發酵乳桿菌、植物乳桿菌、羅特乳桿菌、約氏乳桿菌、格氏乳桿菌、類乾酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等。(2)雙歧桿菌屬：青春型雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌、乳雙歧桿菌等。(3)腸球菌屬：糞腸球菌和屎腸球菌。(4)鏈球菌屬:嗜熱鏈球菌、乳酸鏈球菌等。(5)芽胞桿菌屬： 枯草芽胞桿菌、蠟樣芽胞桿菌屬、地衣芽胞桿菌、凝結芽胞桿菌等。(6)梭菌屬主要為丁酸梭菌,此菌也稱酪酸梭菌。(7)酵母菌屬主要是布拉酵母菌。

微生態調節劑有哪些作用?

一、 幽門螺桿菌相關性胃炎

有研究指出：某些微生態調節劑可以減輕或消除根除H .pylori治療導致的的副作用,布拉酵母菌可提高根除率，降低副作用，減少抗生素相關性腹瀉。某些乳酸桿菌及雙歧桿菌、酪酸梭菌等具有一定療效，薈萃分析發現,添加單株或多株益生菌、使用療程及劑量不同的亞組與對照組相比,根除率均有顯著性差異。

二、 非酒精性脂肪性肝病和代謝性疾病

在國內外研究中均發現調節腸道微生態有助於防治NAFLD.動物研究發現，在NAFLD動物模型中添加益生菌VSL#3,可有效地改善胰島素抵抗，降低血清轉氨酶水平，減輕肝細胞脂肪變性。在臨床研究中也證實，NAFLD 患者口服3個月複合益生菌VSL#3後，不僅血清轉氨酶顯著下降，血清TNF——α和脂質過氧化終產物亦有降低。長雙歧桿菌可以降低NAFLD患者的TNF——α、CRP、AST、血清內毒素水平。保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌聯合使用可以顯著改善NAFLD患者ALT、AST、GGT水平。雙歧桿菌三聯活菌膠囊也被證實可以降低患者ALT及γ——GT.鼠李糖乳桿菌不僅可以改善成人非酒精性脂肪肝，而且可以使NAFLD患兒血清ALT 顯著下降，並且肝臟酶含量的改善獨立於體質指數和內臟脂肪含量。此外，在體外的實驗還發現，鼠李糖乳桿菌具有降解膽固醇的作用，並且在動物模型中得到了驗證。

從人體腸道分離得到陰溝腸桿菌能在無菌小鼠上誘導出肥胖和胰島素抵抗，首次證明腸道與肥胖之間具有直接因果關係。在糞菌移植的研究中發現，肥胖患者接受來自消瘦個體的腸道糞菌移植6周後，胰島素抵抗得到了顯著改善。

三、 肝硬化

肝硬化存在腸道微生態失衡及腸道細菌代謝改變，肝硬化又有諸多併發症，如內毒素血症、自發性細菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性腦病、肝腎綜合征、肝癌等。肝硬化併發症可獨立於病因而出現並加重。這些併發症的發生與腸道微生態失衡，腸道定植抗力下降，腸道細菌易位等有密切關係。腸道微生態失衡在肝病重型化方面起加速器作用。

微生態製劑在肝硬化腸源性內毒素血症中的應用

含腸道有益原籍菌（如雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌等）製得的微生態製劑的使用，可促使腸道內乳酸等代謝產物的產生，抑制致病菌的生長定植，提供維持腸道正常微生態平衡的厭氧條件，從而減少細菌移位及內毒素的生成。對肝硬化腸源性內毒血症患者，推薦使用含雙歧桿菌、乳桿菌及腸球菌等製劑作為輔助治療。此外，乳果糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營養環境，降低炎症因子，改善肝功能。

微生態製劑在肝硬化自發性腹膜炎中的應用

腸道細菌移位在自發性細菌性腹膜炎中起重要作用，大腸埃希菌等革蘭陰性腸道桿菌大量增殖，並且上移定植，成為優勢菌，釋放內毒素;這些致病菌直接通過腸道、血液或淋巴系統形成感染。含有地衣芽胞桿菌的微生態製劑一方面通過消耗氧氣製造厭氧環境，促進雙歧桿菌、乳桿菌等腸道有益厭氧菌的生長，減少腸道毒素的吸收，同時促進免疫器官、組織的成熟，提高機體體液免疫和細胞免疫水平。此外，這種微生態製劑還可促進機體對營養物質的吸收，降低血氨，改善肝功能。對肝硬化自發性腹膜炎患者，推薦使用地衣芽胞桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。

微生態製劑在肝硬化肝性腦病中的應用

以酪酸菌為主要成分的微生態製劑能促進雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，抑制腐敗菌的生長，通過減少氨類和吲哚物質的產生降低血氨和假性神經遞質水平，改善肝性腦病患者癥狀：此外，酪酸菌的代謝產物酪酸還可修復腸上皮細胞。對肝硬化肝性腦病患者，推薦使用酪桿菌、雙歧桿菌、乳桿菌等作為輔助治療。此外，乳果糖和水蘇糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌成倍生長，減少吲哚等胺類物質，降低血氨水平，明顯改善肝性腦病的臨床癥狀。

四、肝衰竭肝移植

研究發現慢性重型肝炎患者腸道微生態嚴重失衡，腸道雙歧桿菌、類桿菌等有益菌顯著減少，腸桿菌科細菌、腸球菌、酵母菌等有害菌顯著增加，且腸道微生態失衡程度與肝炎病情嚴重程度有關。李蘭娟團隊通過建立肝衰竭大鼠動物模型發現肝衰竭大鼠腸道菌群顯著失調，表現為腸桿菌科細菌過度生長，微生態失衡程度與肝損傷程度及門靜脈內毒素的水平顯著相關。

調節腸道微生態，改善腸道微生態失衡，改善內毒素血症，有望在預防及延緩慢加急性肝衰竭的疾病進展中起輔助治療作用，以期降低慢加急性肝衰竭的病死率。

肝移植臨床研究發現，肝移植受者術前服用益生菌 益生元可以顯著減少移植術後感染的發生率，縮短抗生素應用時間及住院時間。同樣，在生存時間長、恢復良好的肝移植受者顯示腸道菌群趨於恢復。因此，肝移植前後應用微生態製劑對減少肝移植後如感染等併發症有益，對減少移植後排異，促進恢復有明顯的益處。當然，肝移植微生態研究仍需要深入研究，積累更多的數據應用於臨床。

五、抗生素相關腹瀉

抗生素相關性腹瀉（antibiotic-associated　diarrhea,AAD）是指伴隨抗生素使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉，其實是抗生素導致微生態失衡所致腹瀉。

國內外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD發病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌等。如Susanne等對82 種益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌）預防和治療AAD的隨機對照臨床試驗進行薈萃分析，結果表明：多數情況下單獨使用乳酸桿菌或聯合使用其他益生菌能有效減少AAD發病率。然而，亦有不少研究認為益生菌對AAD預防和治療無明顯效果，可能與菌種的選擇、配伍、用量有關。

總的來說，薈萃分析和臨床試驗均表明益生菌能有效減低AAD 發病率，推薦使用益生菌治療AAD。

六、腸易激綜合征

益生菌為臨床治療IBS提供了新思路，但目前不同研究對於益生菌治療IBS的療效評價存在差異，可能與不同研究採用的益生菌種類、劑量、劑型、使用方法以及療效評價標準各不相同有關。根據《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》，益生菌治療IBS可以緩解腹脹、胃腸脹氣，一些菌株還可以緩解疼痛，並可獲得整體緩解。所以根據患者的病情，選取針對性的益生菌製劑就顯得尤為重要。根據國內外的研究報道，盡量選取乳桿菌、雙歧桿菌等人體原籍菌較為安全有效，並且根據患者病情適當調整劑量，才能達到治療緩解IBS的目的。總之，益生菌可作為IBS治療的輔助手段，但作為主要治療藥物加以推薦還需要更充實的臨床依據。

七、炎症性腸病

臨床研究及薈萃分析顯示VSL#3在UC誘導緩解、維持治療、預防及治療術後貯袋炎方面起一定作用，維持治療與5-ASA療效相當。另外，大腸埃希菌Nissle對UC也有相當於美沙拉嗪的療效。國內研究表明枯草桿菌屎腸球菌二聯活菌、雙歧三聯活菌等也有確切療效糞菌移植是恢復腸道菌群的治療方法，對於治療炎症性腸病具有良好的應用前景。目前推薦使用益生菌製劑作為輔助治療，治療CD的有效性則尚未定論。

八、結直腸癌

目前還沒有發現某種特定細菌與大腸癌的發生和發展具有因果關係，然而以下細菌和大腸癌的發生相關，包括具核酸桿菌、大腸埃希菌、肝螺桿菌、脆弱擬桿菌和牛鏈球菌等，這些細菌在大腸癌患者的腸道中數量明顯增多，而產丁酸鹽菌、羅氏菌、雙歧桿菌和乳桿菌的數量則顯著減少。

多項臨床研究表明，對放化療或圍手術期患者口服雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護結腸癌術後腸屏障功能和降低術後感染性併發症發生率，並且口服益生菌還能夠起到降低大腸癌發病風險的作用。

九、微生態失衡的綜合防治

益生元主要包括低聚果糖、低聚異麥芽糖、大豆低聚糖、低聚木糖、低聚半乳糖、水蘇糖等數百種低聚糖類，以及抗性澱粉。利用口服活菌（益生菌）來治療某些疾病如IBS、IBD等已有較多報道，使用益生元較益生菌在某些方面有更多優點，其依據是其通過腸胃道後具有更高的存活性和在食品或藥品中長期的穩定性。益生元提供了一種激動人心並充滿挑戰的消化功能概念。通過選擇性刺激結腸中有益細菌的生長看，對健康是有明顯幫助的。除了在飲食中作為膳食纖維外，不能夠被消化的低聚糖已被證明可以促進鈣的生物利用度，降低大腸癌的前期病變的風險，改善眾多腸黏膜炎症，降低體內甘油三酯等。而且，益生元與傳統的治療方法相比沒有副作用。通過疾病動物模型以及臨床病例驗證，服用益生元被認為是一種可控的、有一定效果的臨床治療方法。這些可能會引起對認真選擇益生元作為預防和一線治療腸道微生態失衡治療方法的支持。

十、糞菌移植在微生態失平衡中的應用

目前FMT明確適應證是：複發性難辨梭狀芽胞桿菌感染（clostridium　difficile　infection,CDI），且FMT治療CDI在2013年被寫入美國醫學指南。國外另有報道，FMT 可治療炎症型腸病、腸易激綜合征、慢性疲勞綜合征、肥胖症、2型糖尿病等胃腸道和非胃腸道相關疾病。目前，除CDI以外FMT 並無明確的適應症，FMT治療相關疾病的機制，針對不同疾病FMT供者的選擇、糞菌液製備、移植途徑及移植流程等方面未形成統一的標準。雖目前無FMT顯著不良事件發生的報道，但FMT的安全性仍需要大量隨機對照的高質量的臨床實驗證據，並根據臨床具體病歷以及個體差異制定適用的治療方案。由於FMT篩選、移植流程複雜，用糞人工組合菌群移植（synthetic　microbiota　transplantation,SMT）可能成為FMT或腸道菌群干預的發展的新方向。

本文整理自：中華預防醫學會微生態學分會，中國消化道微生態調節劑臨床應用共識（2016版），中國微生態學雜誌.2016.28(6):621-631.

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