Alectinib 成為 ALK 陽性肺癌一線新霸主，聊聊 ALK 抑製劑那些事兒

在非小細胞肺癌的靶向治療中，ALK 基因一直處於比較重要的地位，《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》和《CSCO 原發性肺癌診療指南》都推薦含腺癌成分的非小細胞肺癌（NSCLC）患者常規進行 ALK 基因檢測。

ALK 抑製劑：三國鼎立局面確立

攜帶 ALK 基因融合的 NSCLC 患者可以從 ALK 抑製劑中獲益，克唑替尼（Crizotinib）自 2011 年在美國上市後，一直居於 ALK 基因融合陽性 NSCLC 一線治療的霸主地位。二代 ALK 抑製劑色瑞替尼（Ceritinib）和 Alectinib 終於在 2017 年相繼成功突圍 ALK 陽性 NSCLC 一線治療的領地，徹底改變了當前 ALK 陽性 NSCLC 的治療格局，也帶給我們新的思考。

科羅拉多大學胸科腫瘤科主任 David Ross Camidge 博士評論色瑞替尼的獲批時表示，「色瑞替尼的獲批標誌著二代藥物進入一線治療的新戰爭打響了，這背後的邏輯可能是不必等到腫瘤進展到中樞神經系統抵抗或者進展，現在我們正在嘗試儘早使用第二代 ALK 抑製劑」。

在 6 月 22 日更新的《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本中，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（1 級推薦），而且推薦順序居然排在了克唑替尼、色瑞替尼之前。

如今出現三國鼎立的局面，誰將更勝一籌？我們且來回顧一下歷史重要事件。

Alectinib：後來者居上

克唑替尼分別於 2011 年、2013 年通過 FDA 和 CFDA 批准，用於 ALK 基因融合陽性晚期 NSCLC 患者的治療。PROFILE1014 研究共納入 343 例 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中分別接受克唑替尼治療和一線化療（順鉑/卡鉑聯合培美曲塞）。相比於一線化療組，克唑替尼組同樣顯示了較長的無進展生存期 PFS（10.9 個月對比 7.0 個月）和較高的藥物緩解率（RR）（74% 對比 45%）。

色瑞替尼於 2014 年被 FDA 批准，用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者的治療。2017 年 5 月底，FDA 批准色瑞替尼用於 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療。FDA 的快速審批是基於 Ⅲ 期 ASCEND-4 臨床研究的結果，該研究表明未接受過其他治療的病人接受色瑞替尼治療後的中位 PFS 為 16.6 個月，而接受化療的病人的中位 PFS 僅為 8.1 個月。色瑞替尼組的藥物緩解率為 73%，高於化療組的 27%。《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V5) 開始推薦色瑞替尼作為 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的一線治療（證據等級 1）。

Alectinib 首先於 2014 年在日本上市，用於 ALK 陽性的的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2015 年年底，Alectinib 被 FDA 批准用於既往接受克唑替尼後病情進展或對克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者的治療。在 2017 年 ASCO 會議上，Alectinib 閃耀登場，大放光彩，與克唑替尼一線治療的頭對頭的比較研究中，全面碾壓了克唑替尼。《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》（2017.V7）版本，正式確立 Alectinib 為 ALK 陽性的 NSCLC 患者一線治療的地位（證據等級 1），後來者居上。

ALEX 研究：Alectinib 療效出色

ALEX 臨床研究是一項隨機、開放的Ⅲ 期臨床試驗，納入了 303 例未經治療的 ALK 陽性的 NSCLC 患者，其中包括中樞神經系統無癥狀進展的患者，隨機分到克唑替尼組（250 mg/Bid）和 Alectinib 組（600 mg/Bid）進行治療。在經過 17.6 個月（克唑替尼）和 18.6 個月（Alectinib）的中位隨訪時間後，Alectinib 組 12 個月時的 PFS 的比例高達 68.4%，而克唑替尼組的 PFS 的比例只有 48.7%。並且在 24 個月的時候，Alectinib 組的 PFS 的比例仍保持在 60% 左右，而克唑替尼組就僅有 20% 左右。

目前，Alectinib 組的中位 PFS 仍未達到。在此次試驗中，Alectinib 在 NSCLC 伴中樞神經轉移的患者中，同樣表現相當出彩。12 個月時，Alectinib 組的中樞神經系統進展累積發生率僅為 9.4%，而克唑替尼組則為 41.4%。對於非小細胞肺癌伴中樞神經系統進展的患者，Alectinib 無論在一線或者二線治療中都有出色的療效。

此外，Alectinib 組的總生存期也優於克唑替尼組。Alectinib 組的藥物緩解率為 82.9%，也高於克唑替尼組的 75.5%。安全性方面，3～5 級不良反應在 Alectinib 組為 41%，低於克唑替尼組的 50%。

一、二、三代 ALK 抑製劑現狀

儘管大多數患者最初受益於克唑替尼，但腫瘤通常在治療後 1 年內再次進展。目前較為明確的耐葯機制主要分為 2 大類：一是 ALK 本身的變化，ALK 基因擴增或者 ALK 激酶結構域的繼發耐葯位點；二是旁路途徑的激活，包括其他受體酪氨酸激酶的通路或細胞下游的信號通路。

此外血腦屏障的存在是不是克唑替尼的原發性耐葯機制一直備受關注，約有 50% 的患者在接受克唑替尼治療期間會發生中樞神經系統進展。二代或者三代 ALK 抑制一直在這些方面進行升級和改善。

表 1 不同 ALK 抑製劑一線治療療效對比

這些在研的 ALK 抑製劑中，也有諸多後起之秀。Lorlatinib 是一個第三代 ALK/ ROS1 抑製劑，低於納摩爾的劑量就能有效抑制 EML4-ALK 基因重排，其獨特的大環結構也使其有更好的血腦屏障穿透能力，目前也是唯一一個能克服 ALK-G1202R 耐葯位點的 ALK 抑製劑。Lorlatinib 於 2017 年 4 月獲 FDA 突破性療法認法，用於 ALK 陽性的 NSCLC 患者的二線治療。目前也有和克唑替尼比較用於 ALK 陽性一線治療轉移 NSCLC 患者的臨床試驗（NCT03052608）。

表 2 ALK 多靶點抑製劑列表

我們期待著新一代的 ALK 抑製劑可以為患者帶來更好的治療效果，也感謝藥物開發者的智慧為生命帶來新的希望。

參考文獻

1. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014;371(23):2167-2177.

2. Soria JC, Tan DS, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2017;389(10072):917-929.

3. Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017.

4. Toyokawa G, Seto T. Updated Evidence on the Mechanisms of Resistance to ALK Inhibitors and Strategies to Overcome Such Resistance: Clinical and Preclinical Data. Oncol Res Treat. 2015;38(6):291-298.

5. FDA Expands Approval of Ceritinib for ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer.NIH. June 27, 2017.

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