生酮飲食治療腫瘤有效嗎？聽聽專家們怎麼說？

來自專欄生酮飲食

1921 年，美國梅奧診所的 Wilder RM 教授發明生酮飲食，並首次用於治療兒童癲癇。隨著研究的不斷深入，生酮飲食的使用對象由兒童擴展到了成人，適應證由兒童癲癇擴大到了其他腦神經疾病疾病。

生酮療法用於腫瘤治療是近年來腫瘤研究的一個熱點。腫瘤患者對脂肪酸和蛋白質的需求增加，而腫瘤細胞依賴葡萄糖作為主要能量來源。據此，提供足夠脂肪和蛋白質、限制葡萄糖的飲食理論上可以治療腫瘤，生酮飲食符合這一要求。

早在1987 年 Tisdale MJ 等人就發現，MAC16 結腸癌惡液質小鼠餵養高脂肪飲食—中鏈甘油三酯（medium-chain triglyceride，MCT）供能 80%，小鼠體重丟失減少，腫瘤佔小鼠體重比例下降，小鼠實際載肉量升高，血漿遊離脂肪酸平下降，血漿酮體（乙醯乙酸和 β- 羥基丁酸）水平升高，提示生酮飲食可以逆轉荷瘤小鼠惡液質。此後，生酮療法在腫瘤動物及腫瘤患者的研究如雨後春筍、方興未艾。

目前的研究發現腫瘤生酮療法具有如下幾個方面的作用：

1. 增敏放化療效果

Allen BG 等給接種NCI-H292或A549肺癌細胞的小鼠餵養普通飲食或生酮飲食，然後分別給予放療或放療 + 化療，他們發現 ：與普通飲食+ 放療相比，生酮飲食聯合放療或者聯合放療 + 化療，脂質過氧化損傷加重，腫瘤細胞增殖抑制，腫瘤生長速度減慢，荷瘤小鼠的生存時間延長（圖1）。

Klement RJ 和 Sweeney RA 最近報告 6 例患者接受生酮飲食 + 放療的結果，5 例病灶縮小，1 例進展，全部患者脂肪減少，肌肉保持穩定。研究提示 ：生酮飲食有效增敏了放化療效果。

2. 直接抑制腫瘤生長

Zuccoli G 等報告，一例 65 歲女性多形性膠質母細胞瘤患者，在標準抗腫瘤治療（放療 + 替莫唑胺化療）同時實行低熱卡生酮飲食（能量 600kcal/d，脂肪與蛋白質 + 碳水化合物的供能比為 4∶1），經過 2 個月治療，患者體重丟失 20%，腫瘤病灶消失 ；停止生酮飲食後 10 周，MRI 顯示腫瘤複發。說明生酮飲食可抑制腫瘤細胞生長。

3. 延長生存時間

Mavropoulos JC 等將 130隻免疫缺陷小鼠隨機分為 3 組 ：高脂無糖組（脂肪 83%，糖 0，蛋白質 17%）、低脂高糖組（脂肪12%，糖 71%，蛋白質 17%）及高脂中糖組（脂肪 40%，糖 43%，蛋白質 17%）。

3 組動物的總能量及蛋白質攝入量相同，均不限制熱卡，餵養 1個月後接種前列腺癌細胞 LNCaP，建立前列腺癌移植瘤模型，發現高脂無糖組動物體重顯著高於其他實驗組動物，生存時間顯著延長，血漿胰島素、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）-1、IGF-1/IGF 結合蛋白 1 和 3 顯著降低，胰島素抵抗改善、炎症水平降低。

4. 改善蛋白質分解代謝及惡液質

蛋白質分解代謝增強是腫瘤惡液質的主要特徵，抑制蛋白質分解代謝就可能阻斷甚至逆轉惡液質進程。Beck SA和 Tisdale MJ在結腸癌動物模型上發現，等氮等熱卡高脂肪飲食（80% 能量來自 MCT）顯著升高了血漿酮體水平，減輕了腫瘤的重量，抑制了動物體重的丟失，血漿氨基酸水平、氮平衡及尿素排出量恢復到無瘤動物水平，惡液質狀況顯著改善。

5. 提高生活質量

Schmidt M 等報告了 16 例沒有常規抗腫瘤治療的進展期腫瘤轉移患者實施生酮療法（碳水化合物＜ 70g/d）情況，11 例沒有完成研究（2 例死亡，9 例因為各種原因退出），5例完成了 3 個月研究的患者均報告情感功能明顯改善、失眠減少，其他生活質量參數維持穩定，血膽固醇或血脂水平沒有升高。除暫時性便秘、乏力外，未見其他嚴重不良反應。

研究提示 ：即使是進展期腫瘤患者生酮療法也是可行的、安全的，可以有效改善生活質量。

腫瘤生酮療法研究目前較多地集中在動物身上，結果喜人。臨床上以病例報告為主，缺少設計嚴密的對照研究。但是目前國際上已經有近 20個註冊研究正在進行，美國 NIH 也已經資助多項生酮飲食干預腫瘤的臨床研究。

在我國，對腫瘤生酮療法的探索，腫瘤患者、企業已經先行一步，專業、學術界反而相對滯後。作為一種飲食治療方式，腫瘤生酮療法在腦部腫瘤、尤其是腦膠質瘤的作用已經有較多數據支持，據此，《中國腫瘤營養治療指南》推薦：腦惡性腫瘤患者在接受標準化治療的同時可考慮嘗試代謝調節治療，給予能量限制性生酮飲食。

由於生酮飲食的作用機制包括減少葡萄糖供應、抑制胰島素相關通路、酮體代謝缺陷、改變癌基因和抑癌基因表達、酮體直接抑制腫瘤等多個方面，未來可能在多個靶點上進行聯合或獨立研究，將動物研究的結果進行臨床轉化，開發出更多的生酮食品、生酮產品，甚至酮體靜脈及口服製劑，以供臨床使用。

參考文獻：

1. Tisdale MJ, Brennan RA, Fearon KC. Reduction of weight loss and tumour size in a cachexia model by a high fat diet. Br J Cancer.1987;56(1):39-43.

2. Allen BG, Bhatia SK, Buatti JM, et al. Ketogenic diets enhance oxidative stress and radio-chemo-therapy responses in lung cancer xenografts. Clin Cancer Res. 2013;19(14):3905-3913.

3. Klement RJ, Sweeney RA. Impact of a ketogenic diet intervention during radiotherapy on body composition: I. Initial clinical experience with six prospectively studied patients. BMC Res Notes. 2016;9(1):143.

4. Zuccoli G, Marcello N, Pisanello A, et al. Metabolic management of glioblastoma multiforme using standard therapy together with a restricted ketogenic diet: Case Report. NutrMetab (Lond).2010;7:33.

5. Mavropoulos JC, Buschemeyer WC 3rd, Tewari AK, et al. The effects of varying dietary carbohydrate and fat content on survival in a murine LNCaP prostate cancer xenograft model. Cancer Prev Res (Phila). 2009;2(6):557-565.

6. Beck SA, Tisdale MJ. Nitrogen excretion in cancer cachexia and its modification by a high fat diet in mice. Cancer Res. 1989;49(14): 3800-3804.