從《我不是葯神》說起：為什麼新發明出來的藥物會這麼貴

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這個故事和我們領域很相關，朋友圈裡也一直有朋友在傳播這個故事的方方面面，我也從另一個角度分享一些看法。本文參考過吳軍博士得到專欄中《矽谷方法學》的一些觀點和數據。

這部影片源自一個真實的故事——「陸勇代購印度仿製葯」，這個事件的細節大家都可以在網上搜到。

隨著《我不是葯神》的大熱刷屏，大藥廠在某種程度上成了背鍋俠。然而今天新葯的研發有多難，可能不是每個人都了解到的。先看下面這張照片：

照片里列舉的數據是國際頂級製藥集團羅氏所給出的。1.0 瑞士法郎=1.01美元，中間的問號是12年！每一個新葯的研發其實都有一個「1010」現象，即需要耗費（大於）10億美元的資金和超過10年的時間。從致病因子的發現到最終藥物的上市，這中間有幾百到幾千名科學家的共同努力。劇中的「格列寧」——其實是抗癌藥「格列衛」，從分子研究到最後成功研製並上市更是經歷了大約半個世紀的時間！可見一個有效的藥物研發是多麼地艱難！

新葯的研發為什麼會如此難？

從19世紀末開始，現代醫學所取得的成就就已經遠大於過去的幾千年之和！那些對所有人治療效果都很明顯的廣譜藥物（如，感冒通/感冒靈等），今時今日已經很難發現了。

如今發明的新葯，特別是抗癌藥——影片中的「格列衛」也是這種葯。這類葯一般都是靶向葯，這種有靶向的葯都是有特定適用範圍的，它的毒性、療效和不同人的個體特徵（主要是致癌的基因突變特徵）相關性就非常大。一個葯可能對大部分人是有效的，但是對其他得了同樣癌症的人來講效果卻可能很一般，甚至還有毒副作用。因此，一種新葯在少量的病人身上使用後有療效，並不等於對大多數人都有療效。

所以，每一種新葯為了確保它的安全和有效性，從最開始的理論研究，分子實驗，到動物試驗，再到後來的臨床一期、二期和三期，都需要經歷無數次的論證、對比、調整和試驗。

每一步所面臨的情況和難度都不同。比如在臨床一期，一般只要藥物無明顯毒副作用就可以通過，但到了臨床二期，通常要求起碼有幾百名的志願者參與，並且會被分成兩個組：對照組和試驗組，然後實行雙盲實驗，各自分別使用新葯和安慰劑。如果最終他/她們的病情通過統計分析發現確實具有明顯的區別，並且使用新葯的那一組效果更好，藥物的有效性能夠得到一定程度的證明，那麼二期臨床試驗就通過了，可以進行第三期的試驗。

在第三期的試驗中，為了說明藥物的適用性和一定程度的廣泛有效性，試驗樣本量會進一步提升至少一個數量級，比如至少達到幾千的水平，並且要求病人的來源地具有廣泛的地域分布性（這裡一般不要求達到全球分布性），比如至少要覆蓋全國範圍內的主要人口區域，而不能只是在廣州或者深圳一個地方進行測試。一般來說二期臨床通過了，它本身還可能帶有一定的隨機性，由於今天的藥物只對部分人有效，擴大了範圍還能否依然得到統計意義上的有效性，就是個挑戰了。

另外，二期臨床的危險性基本上都是比三期要大的，所以參加二期臨床試驗的很多患者其實都是在現有條件下沒救的，也由於如此他/她們的癥狀都很明顯，反過來效果也容易顯現，但是到了三期，各種規模擴大了，取得同樣的效果就難了。

這裡的整個試驗過程中，只要有一個環節不能通過，那麼前面的所有努力就基本需要推倒重來了。

而且，畢竟是未經過廣泛驗證的新葯，一旦出現醫療事故，社會責任重大，賠償金額也非常高，藥廠和政府機構（指FDA和CFDA）同樣都不敢輕易給新葯放行。

所以到最後真正能夠通過臨床三期驗證並獲得FDA/CFDA認證的葯極為罕見。常常是上萬個新葯最後只有不到5個能夠通過重重關卡，拿到FDA認證，並最終上市（如下圖）。

有時能通過FDA二期臨床試驗，卻通不過第三期還有一個原因，就是新葯的開發者在二期臨床試驗階段做了過多的，適應當地患者的調整。很多時候二期臨床也不是一次就能通過的，研製葯的人如果看到效果不好，會調整葯的成分，包括一些非藥效，但是能幫助藥物吸收的成分。這樣可能經過幾次，就通過了FDA二期，但是葯的成分被過分優化，以至於缺乏普遍意義了。

新葯的價格為什麼會如此高？

這中間的投入是巨大的。上面也說到了，一款新葯從一開始最重要的研究成果發表算起，到最終上市，通常需要10-20年的研發時間，投入10-20億美元的研究經費。而且前面有至少一半的時間都是在進行動物試驗。

在這個過程中，藥廠為了保護好這些來自不易的知識產權，這時往往都會開始進行專利申請，到了臨床試驗階段，大部分專利就都已經申請完畢了。然而專利的保護期其實很有限，等到新葯真的很幸運地上市了，平均也只剩下7年的專利期。專利期過了，其它公司也可以生產了。所以，藥廠必須在7年時間裡把這10億-20億美元掙回來，否則就無法繼續投入新葯的研究，這也就是新葯很貴的一個原因。

格列衛研究了近半個世紀，中間投入了成千上萬的科學工作者。而它的真正受眾是發生了「費城染色體」現象的慢性粒細胞性白血病患者：

但是這個類型的白血病其實是一種較為罕見的疾病，屬四大成人白血病的其中一中。在美國，每年得病的人數約為5千人，僅占所有癌症的0.3%。可見，這種藥物的市場潛力其實也很低，盈利空間極窄。類似的例子其實還有很多，所以它們的貴其實有時也是比較無奈的。

有什麼辦法可以降低藥物研發的艱難之路嗎？

能怎麼辦呢？最大的一個問題是在於是否有辦法能夠降低前期研發的成本。

目前有三種做法：

第一種：對於那些通過了FDA二期，卻沒有通過三期的藥品，以前是直接廢掉的。今天醫生們和生物信息學科學家合作，試圖找到使用這批葯有效的特定的適用人群，這樣這些葯就成為了針對某些特定人的藥品。這樣大約花1億美元，可以救回一種廢葯。目前醫學界普遍認為這是降低新葯成本的可行之路。

第二種，新葯如此貴，但是生命更可貴啊，難道除了代購印度神葯之外還能有其它辦法嗎？據說美國有，但執行起來不知道是否容易。主要來說，醫藥公司也並不絕情，對於特殊的病人，又沒有支付能力的，它們其實有一個特殊的通道可以申請打折的正版葯。比如輝瑞公司降膽固醇的特效藥立普妥（Lipitor），在美國正版葯一年的花銷是3600美元左右，如果你真的吃不起，又沒有醫療保險，可以申請輝瑞的特價，一年是720美元。

但是，這些醫藥公司有一個原則——有困難找我，我可以幫你解決，但是你一定不能用盜版。

第三種，在研發的源頭的就結合基因組學、生物信息學和大數據技術，對分子藥物的設計進行充分模擬和分析，試圖通過這些技術和數據在本質上縮短整個藥物的研發周期和成本。目前基因數據確實越來越不缺了，但實際上完整並且準確的表型數據，甚至更重要的臨床醫學數據（包括影像、代謝等）其實還遠遠沒有和DNA分子數據關聯起來，這在短期來看依然會是一個比較有挑戰的事情，這兩類數據基本上是立事之本。

還有其它辦法嗎？我也不知道了，歡迎讀者朋友們分享你們的看法。

小結

其實，我覺得大家都希望這些重要的救命葯能夠很容易地被大眾所享用。藥廠在研發新葯的過程中的投入確實巨大，如果不能獲得相應的利潤，那麼就不會有人再持續進行投入，那麼久而久之反過來對整個人類社會也是有害的（中國軟體行業的發展也是這樣的一個反面例子）。

但救命葯太貴，對於社會其實也是有害的，就像我們華大股份的CEO尹燁所說的那樣，「一個技術的最大失敗，不是沒做出來，而是做出來了，但老百姓用不上、用不起，...，定價越來越高，離普通百姓越來越遠，越來越沒關係，精準醫學變成只有權貴才能享受的精英醫學，從而使生命變得不平等「。那怎麼辦呢？我自己並不懂，如此大的難題，我是無論如何也想不明白的，也許政府可以發揮它更大的作用，就像尹總所說的那樣：「我們應該做的，是實現核心技術自主可控，工具規模化製造，普及精準檢測，積累大數據，提升研發成功率，從財稅政策上大量補貼研發費用，利用中國的人口基數積極談判控費。這樣做，可以避免讓精準醫學成為精英醫學。」

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